凌寒

心房顫動（房顫），是最常見的心律失常之一。有調查顯示，中國人群的房顫發(fā)病率約為0.77%；大量的醫(yī)學研究表明，房顫的發(fā)生率會隨著年齡的增長而不斷升高；有證據表示，未來我國房顫患者數量還將持續(xù)增長；而且，由房顫引發(fā)的腦卒中風險較普通人群高5倍，且病死率及致殘率遠高于其他原因引發(fā)的腦卒中。目前，房顫的治療仍是心律失常領域的難題之一。

甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任謝萍教授，長期從事有關心血管疾病發(fā)生機制及其藥物防治課題的研究，擅長心血管內科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術，而且在心律失常的經導管射頻消融術和永久性人工心臟起搏器的植入技術領域，具有獨到的見解和很高的造詣；她多年關注房顫的臨床研究和治療，在房顫抗凝治療方面有著豐富的臨床經驗。日前，本刊記者就房顫的臨床防治、房顫的抗凝治療管理等話題，對謝萍教授做了深入采訪。

房顫抗凝的新型藥物

謝萍教授認為：“如何在房顫患者中篩選出卒中的中高危人群給予抗凝治療，一直是臨床工作的焦點。為了更好地評估腦卒中高危人群以及指導房顫抗凝，2010年的歐洲房顫指南和2014年的美國房顫管理指南，均建議使用CHA2DS2-VASc評分方案。我國臨床上通常也采用這一評分方案。”

謝萍教授接著說：“此外，由于房顫在抗凝治療的同時也帶來了出血風險，美國最新房顫指南還首次建議使用HAS-BLED評分系統(tǒng)，在應用抗凝藥物前評估出血風險。對于經典藥物華法林抗凝治療的患者，若國際標準化比值（INR值）控制不穩(wěn)定，新指南則建議使用新型抗凝藥物。”

謝萍教授表示：“新型抗凝藥的研究主要是以華法林作為標準對照進行，重點研究其安全性評價、干擾因素、抗凝機制以及抗凝強度等。”之后，她陸續(xù)介紹了“達比加群”等其他4種新型抗凝藥物——

達比加群：在RE-LY研究中，納入的18 113名房顫患者被隨機分為達比加群150 mg bid組、達比加群110 mg bid組、華法林組。有效性：達比加群150 mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達比加群110 mg組與華法林組相當；安全性：達比加群110 mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達比加群150 mg組與華法林組相當；但亞組分析顯示，75歲以上的老年患者顱外出血風險獲益方面，達比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國房顫指南中，達比加群的地位不斷上升，甚至可能成為第一個取代華法林的房顫新型抗凝藥物，但由于達比加群80%由腎臟排泄，因此，肌酐升高患者應謹慎使用，尤其是老年患者，必要時從小劑量開始。此外，心臟瓣膜置換術后或血流動力學不穩(wěn)定的瓣膜病患者不適于應用達比加群。

利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治療窗寬，可預測性好，多次給藥無明顯蓄積，與食物和藥物相互作用較少，每日只需給藥一次且無需多次監(jiān)測INR值。ROCKETAF研究納入的14 264例患者來自45個國家共1178個中心。其中包括我國的38個中心，496例患者。隨機分為利伐沙班組和華法林組；主要終點事件：卒中或非中樞神經系統(tǒng)性栓塞。研究結果顯示：利伐沙班組主要終點事件發(fā)生率1.71%，華法林組為2.16%。與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發(fā)生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內出血和關鍵器官出血的相對風險較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無論是大出血或非大出血發(fā)生率均相當，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴重不良事件亦無顯著差異。與華法林相比，非神經系統(tǒng)栓塞（P=0.003）、出血性腦卒中（P=0.024）和全因死亡率（P=0.07）均顯著降低。研究中中國非瓣膜性房顫患者的安全性也得出了相似的結論，而全身栓塞事件發(fā)生率與華法林相當。2011年年底，美國FDA及歐盟均批準利伐沙班在房顫患者中使用以預防腦卒中。利伐沙班主要通過肝臟代謝，1/3有活性的藥物經腎臟排除，因此禁用于有出血風險或凝血異常的肝損害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。

阿哌沙班：AVERROES研究在不適用華法林的基礎上比較了阿哌沙班與阿司匹林在預防房顫患者有效性及安全性方面的差異。研究證實，阿哌沙班與阿司匹林出血風險相當，而預防血栓栓塞事件，阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林。ARISTOTLE研究則以華法林為對照，研究阿哌沙班的療效和安全性。主要終點事件：腦卒中或血栓栓塞。結果顯示：阿哌沙班組主要終點事件發(fā)生率（每年1.27%）較華法林組（每年1.6%）明顯降低（HR=0.79，P<0.001）；阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率（每年2.13%）較華發(fā)林組（每年3.09%）顯著降低（HR=0.69，P<0.001）；阿哌沙班組全因死亡率（每年3.52%）較華發(fā)林組（每年3.94 %）降低（HR=0.89，P=0.047），因此，阿哌沙班用于預防腦卒中安全性及有效性均優(yōu)于華法林。此外，阿哌沙班70%經胃腸道排泄，對腎功能不全患者更適合。目前關于阿哌沙班的安全性、性價比以及有效性的大樣本臨床研究較少，期待更深入的研究，以確保臨床安全用藥。

依度沙班：依度沙班達峰時間為1到2小時，較利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究證實高劑量依度沙班（60 mg，qd）與華法林相比，未增加出血風險，而有效性更好；當患者表現為腎功能不全或低體重時，使用低劑量依度沙班（30 mg，qd）與華法林組有效性相似，而出血事件降低。當依度沙班每日2次使用時，不良事件發(fā)生率較華法林顯著增加。藥物間相互作用尚未見報道。依度沙班目前尚未通過FDA認證。

在采訪中，謝萍教授還談到了除上述藥物之外的其他抗凝藥物。她說：“除上述藥物外，‘貝曲沙班是目前唯一不經腎臟排泄的抗凝藥物。EXPLORE.Xa研究將508例非瓣膜性房顫患者分為三組，分別給予40、60、80 mg貝曲沙班，結果三種劑型均顯示出較好的耐受性，40 mg組出血風險較華法林組低，對肝功能影響與華法林相當。該研究樣本量有限，目前貝曲沙班尚未上市。此外還有‘奧米沙班，這是一種經靜脈給藥的凝血Xa因子抑制劑。該藥選擇性高，主要經肝腸代謝，對腎功能不全的患者影響較小。而‘TTP889是凝血Ⅸa因子抑制劑。其數據表明：TTP889的有效性可能較華法林更好?！瓵ZD0837是一種直接凝血酶因子抑制劑。研究表明，其耐受性及安全性均較好，與華法林相比，AZD0837出血風險更低?！?

謝萍教授認為：“目前業(yè)內關注最多的是直接凝血酶抑制劑和凝血Xa因子抑制劑，多無需監(jiān)測INR值，且起效迅速，但是價格相對較高。凝血Xa因子抑制劑發(fā)生出血事件與藥物劑量相關，由于目前尚缺乏該類藥物的特異性拮抗劑，一旦發(fā)生出血，則很難逆轉。希美加群是第一代直接凝血酶抑制劑，但由于其肝毒性，現在未能在臨床推廣使用。此后研發(fā)的直接凝血酶抑制劑達比加群以及凝血Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班，已被2014年美國房顫指南推薦作為房顫抗凝首選藥物，只是沒有特別說明哪一種口服抗凝藥物更優(yōu)。當華法林無法很好地控制目標INR值時，推薦選擇新型抗凝藥物替換。從上述介紹可以看出，目前新型抗凝藥物的安全性仍需要設計嚴謹的大樣本研究及更細的亞組分析，因此房顫抗凝管理仍是預防腦卒中的重點之一?！?/p>

臨床經驗：

建立“三方共同管理機制”

在采訪中謝萍教授坦言：“房顫抗凝治療盡管是房顫最重要的治療，但是抗凝在我們國內的發(fā)展仍然有待加強。有數據顯示，我國總體房顫抗凝可能不足10%，90%的病人應該進行抗凝治療卻沒有抗凝?！?/p>

謝萍教授接著說：“房顫最嚴重的并發(fā)癥是腦卒中。雖然導管消融治療房顫能使60%至90%的大多數患者轉復為竇律，可能避免房顫患者的長期抗凝治療；但相對于大多數房顫患者而言，只有少部分病人能得到導管消融的治療；也就是說，大多數患者房顫的治療策略為維持心室率的治療；而維持心室率治療就必須結合抗凝治療，才能有效地預防房顫患者的腦卒中?！?/p>

謝萍教授繼續(xù)說：“由于目前最有效、價格最低、臨床應用時間最長的抗凝藥物為華法林，治療時應將INR值維持在2.0至2.5左右，過小起不到抗凝、預防腦卒中的作用，過大又會增加出血的風險，而許多因素又影響INR值的穩(wěn)定性，如食物、藥物等，因此，不管是病人還是醫(yī)生，對抗凝治療的依從性均較差，這就需要加強房顫抗凝治療的管理?！?/p>

針對如何加強房顫抗凝治療管理的問題，謝萍教授簡要介紹說：“我們的經驗是對華法林無禁忌的房顫病人，首選華法林治療；更重要的是建立病人、家屬以及醫(yī)生的‘三方共同管理機制，提高病人的依從性，維持有效抗凝效果，從而達到抗凝、預防血栓的作用。對于華法林禁忌者，考慮選擇其他新型抗凝藥物治療，如達比加群、阿哌沙班等。跟蹤、隨訪、監(jiān)督、調整是實施房顫患者長期有效抗凝的根本措施?！?/p>

在展望房顫抗凝的未來時，謝萍教授認為：“有調查顯示，性別、年齡、糖尿病、高血壓及血管疾病等對卒中的危害沒有引起患者足夠的重視，對老年患者出血風險的擔心是抗凝不足的很重要的原因之一。我國房顫患者抗凝藥物使用率嚴重不足，當其合并冠心病時，在使用抗血小板藥物的同時卻忽視了華法林。在近幾年的全球性研究中，新型口服抗凝藥物的有效性及安全性得到了可喜的結論，雖然價格較貴，但僅憑無需反復監(jiān)測INR值的優(yōu)勢就足以改善目前抗凝不足的現狀，因此，我們期待更深入的研究以及理想的抗凝藥物出現。”

發(fā)揮優(yōu)勢，

面向基層普及推廣新知識

采訪前記者了解到，由謝萍教授領銜的甘肅省人民醫(yī)院心內科，對冠心病、心律失常及心臟超聲領域的臨床應用已經達到國內先進水平，是甘肅省衛(wèi)生廳的重點學科，也是碩士學位授予點，走在甘肅省心血管病學界前列。

在談及學科建設方面的問題時，作為該院心內科的主任和學術帶頭人的謝萍教授坦率地介紹說：“在科室學科建設上，我們主要注重了以下幾個方面的工作：一是全科高度重視人才培養(yǎng)及教學工作，加強年輕醫(yī)師的培養(yǎng)，包括臨床基本知識、基本技能、基本操作、醫(yī)德醫(yī)風和人文醫(yī)學知識的培養(yǎng)。注重學科人才梯隊和學科建設，采取‘派出去和請進來的方式，積極參加國際國內學術交流，對醫(yī)師隊伍進行培訓和提高，為學科進一步發(fā)展進行人才儲備。二是注重護理人員的理論、技能及人文知識的培訓，加強基礎護理和人性化服務，加強危重患者的管理，定期舉辦健康宣教專題講座、提高住院患者的隨訪率，同時對可防可治的冠心病進行積極預防和控制。三是在保持原有?？铺厣A上，開拓建立新的特色技術，繼續(xù)創(chuàng)新開展心臟介入診療技術，特別疑難危重患者的綜合搶救治療。四是提高科研能力，臨床研究與基礎研究密切配合，使基礎研究能更好地為臨床服務。舉辦有影響的全國繼續(xù)教育學術會議，進一步提高我院心血管專業(yè)的學術地位和影響力?！?/p>

謝萍教授還介紹說，他們科室的主要科研方向為：冠心病基礎與臨床研究，心力衰竭基礎與臨床研究，高血壓基礎與臨床研究和心律失?；A與臨床研究。

除了扎實推進學科建設工作之外，多年來，謝萍教授和她同事們的足跡已經遍布了全國十多個城市，諸如銀川、南昌、南寧、湛江、泰州等地，每到一處都積極推動了當地心血管病的現代診療進展。2014年9月26日至29日，甘肅省人民醫(yī)院作為主辦方之一的“面向基層心律失常的規(guī)范化及心血管疑難重癥專題會議”在甘肅蘭州舉行。謝萍教授對此介紹說：“這次會議在兼顧心律失常規(guī)范化診治的同時，考慮到基層醫(yī)院的需要，既安排了心血管疑難重癥的專題，又安排了心律失常的藥物治療，還安排了護理專題。這是一次面向基層的、比較全面的心血管現代知識的普及與推廣會議。我們邀請了20余位全國著名的以及10余位甘肅地區(qū)心血管專家授課，令與會的基層醫(yī)生獲益匪淺?！?/p>

采訪到最后，謝萍教授感慨地說：“如今，科技飛速發(fā)展，醫(yī)學知識也呈指數級增長，知識更新太快，普及和推廣新知識、新理念、新技術勢在必行。13年前，我們與中國心臟起搏與心電生理雜志在蘭州共同舉辦了首次‘中國西部心律失常治療專題研討會，當時對中國西部心律失常治療知識的普及與應用，起到了推動作用；事隔13年之后，雙方再次攜手，舉辦了此次會議，并確立了授課內容的前沿性、廣泛性、實用性的會議宗旨。相信這次會議對推動甘肅省乃至中國西部的心律失常診治水平，會有一個大的提高?！?/p>

專家簡介

謝萍，女，醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、研究生導師，現任甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任、心內一科主任；系甘肅省醫(yī)療衛(wèi)生中青年學術技術帶頭人、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會第三屆委員會委員、中華醫(yī)學會起搏與電生理分會甘肅分會副主任委員、中華醫(yī)學會心血管病分會甘肅分會副主任委員、甘肅心血管分會高血壓學組副組長、甘肅省睡眠學會常務委員、甘肅省中西醫(yī)結合學會副主任委員。2007 年至 2008 年在德國海德堡大學醫(yī)院心導管室做訪問學者1 年，擅長心血管內科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術，在心律失常的經導管射頻消融術和永久性人工心臟起搏器的植入技術領域具有獨到的見解和高超的造詣。長期從事有關心血管疾病發(fā)生機制及其藥物防治課題的研究，其成果先后在專業(yè)核心期刊發(fā)表，以第一作者或通信作者發(fā)表30 余篇；鑒定課題5 項，其中4項獲省級科技進步獎。