宋海燕

【摘 要】目的：從多個(gè)方面論述納洛酮在急性腦梗死中的作用，論證納洛酮的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：檢索中國知網(wǎng)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，全面收集納洛酮治療急性腦梗死相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行簡要綜述，并結(jié)合筆者多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，從作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面論證納洛酮治療急性腦梗死的臨床價(jià)值。結(jié)果：納洛酮治療急性腦梗死的作用機(jī)制涉及多個(gè)靶位、不同層面，與劑量存在明顯相關(guān)性。納洛酮治療急性腦梗死時(shí)，與抗栓藥物、其他神經(jīng)保護(hù)劑、活血化瘀中成藥聯(lián)用，能明顯提高療效，且安全性高。結(jié)論：納洛酮治療急性腦梗死有很大的臨床價(jià)值，值得繼續(xù)推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】納洛酮；急性腦梗死；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用

1981年Baskin等首次報(bào)道納洛酮治療急性腦梗死有效以來，有關(guān)其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的報(bào)道屢見不鮮，納洛酮作為一種神經(jīng)保護(hù)劑曾經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。近年來，隨著依達(dá)拉奉的廣泛應(yīng)用，納洛酮在急性腦梗死的治療中逐漸被邊緣化。然而，根據(jù)我們的臨床觀察，腦梗死急性期應(yīng)用納洛酮對(duì)改善患者神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)意識(shí)障礙恢復(fù)療效確切，并且安全性較好，仍有臨床應(yīng)用的價(jià)值。鑒于此，我們對(duì)其治療急性腦梗死的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行了探討。

1 納洛酮治療急性腦梗死的作用機(jī)制

依據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，納洛酮治療急性腦梗死的作用機(jī)制并不單一，涉及多個(gè)靶位、不同層面，且與劑量存在明顯相關(guān)性。

1.1 拮抗β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片肽

腦梗死時(shí)，缺血刺激下丘腦弓形核釋放大量β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP），使患者血漿及腦脊液中β-EP水平顯著升高[1]。β-EP可降低梗塞灶周圍缺血區(qū)的血流量，抑制缺血區(qū)神經(jīng)元的電活動(dòng)，促進(jìn)腦水腫進(jìn)展，產(chǎn)生細(xì)胞毒性損害，是神經(jīng)元損傷的重要原因之一。納洛酮是阿片μ、k、δ受體競爭性拮抗劑而無激動(dòng)活性，可拮抗內(nèi)源性阿片肽（如β-EP）所介導(dǎo)的毒性作用，使缺血區(qū)腦血流灌注增加，提高梗死區(qū)大腦皮層的興奮性，減輕腦水腫，而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

1.2 抑制興奮性氨基酸

腦缺血時(shí)，由于ATP合成不足，影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸（Glu）等興奮性氨基酸的攝取，同時(shí)由于胞外Glu含量增加，使神經(jīng)元持續(xù)去極化，胞外K+增加，神經(jīng)元興奮性增高，大量釋放Glu，形成惡性循環(huán)，研究顯示腦梗死患者血清及腦脊液中興奮性氨基酸遞質(zhì)谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp）水平明顯升高，并與腦梗死直徑及神經(jīng)功能評(píng)分呈顯著正相關(guān)[2]。興奮性氨基酸的作用位于缺血瀑布反應(yīng)的上游，通過作用于N-甲基-D-門冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticreceptor，NMDAR）產(chǎn)生興奮性毒性，在腦梗死病理生理過程中占主要作用。朱波等[3]通過建立原代培養(yǎng)人腦神經(jīng)元缺氧模型，發(fā)現(xiàn)納洛酮可以減少缺氧神經(jīng)元的谷氨酸釋放，減輕興奮性神經(jīng)毒性，對(duì)神經(jīng)元缺氧損傷具有保護(hù)作用，并指出該作用強(qiáng)度與藥物劑量有關(guān)。

1.3 抑制鈣超載

鈣超載是缺血再灌注腦損傷病理生理過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，既是腦損傷的后果，又是加重腦損傷的始動(dòng)因子。腦缺血時(shí)，過量的興奮性氨基酸作用于NMDAR閘門鈣通道，引發(fā)大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)由于線粒體產(chǎn)生ATP不足，Ca2+-ATP酶活性下降，致使腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度急劇升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，引發(fā)缺血瀑布的下游反應(yīng)。研究顯示[4]，納洛酮不僅可通過拮抗阿片受體促效劑而降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣振蕩幅度，還能夠促進(jìn)神經(jīng)元內(nèi)鈣結(jié)合蛋白D28k表達(dá)或抑制其丟失以及恢復(fù)Ca2+泵活性，而減輕神經(jīng)元Ca2+超載，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

1.4 改善神經(jīng)細(xì)胞的生物能量代謝及減少自由基的生成

納洛酮可抑制鈣超載，穩(wěn)定線粒體膜電位，減少缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值（L/P），從而改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝。并且還可通過逆轉(zhuǎn)缺血再灌注損傷（I/R）所導(dǎo)致的內(nèi)源性過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）等失活，減少缺血區(qū)自由基的產(chǎn)生[5]。

1.5 抑制缺血區(qū)的炎性反應(yīng)與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化

腦缺血時(shí)存在著明顯的白細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，Akopv等[6]通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（SPECT）觀察到腦?；颊呷毖缙诩从邪准?xì)胞浸潤，其嚴(yán)重程度與病灶大小及預(yù)后有關(guān)。浸潤的白細(xì)胞可阻塞微血管，破壞血腦屏障，加重腦缺血和水腫，并釋放氧自由基和蛋白水解酶，直接損害神經(jīng)細(xì)胞及誘導(dǎo)凋亡。研究顯示，納洛酮可減輕腦缺血再灌注損傷時(shí)白細(xì)胞在腦組織中的聚集，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少超氧自由基陰離子等損傷因子的釋放[7]，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

1.6 抑制缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡

腦缺血后神經(jīng)元死亡包括壞死和凋亡兩種形式，位于缺血半暗帶的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡主要是細(xì)胞凋亡。腦缺血時(shí)，阿片受體的過度激活可上調(diào)促凋亡基因fas和bax的表達(dá)，而抑制抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，從而發(fā)揮促進(jìn)凋亡的作用[8]。納洛酮作為非選擇性阿片受體拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)上述過程而抑制缺血半暗帶神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡。國內(nèi)崔剛等[9]采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，觀察了納洛酮對(duì)大鼠腦缺血bcl-2和c-fos蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示納洛酮可顯著上調(diào)腦缺血后bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制c-fos蛋白的表達(dá)，抑制腦細(xì)胞凋亡的發(fā)生，起到神經(jīng)保護(hù)作用。程真梅等[10]通過細(xì)胞培養(yǎng)的方法，觀察到納洛酮能抑制缺氧誘導(dǎo)的活性氧生成，抑制NF-κB的活化，從而抑制缺氧誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元凋亡。短暫的腦缺血可導(dǎo)致海馬區(qū)Caspase-3的表達(dá)增加，凋亡神經(jīng)元增多。納洛酮可抑制海馬區(qū)Caspase-3的表達(dá)，減少神經(jīng)元的凋亡。

2 納洛酮在急性腦梗死中的應(yīng)用

納洛酮治療急性腦梗死時(shí)，與抗栓藥物（包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等藥物）、其他神經(jīng)保護(hù)劑、活血化瘀類中成藥聯(lián)用，能明顯提高療效，縮短病程，減少致殘率。

有學(xué)者報(bào)道，納洛酮合并小劑量尿激酶可以有效地改善6～72h內(nèi)大面積急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高生活能力，并且安全性較好[11]。何巧玲等[12]則指出，在發(fā)病6～24h聯(lián)合應(yīng)用納洛酮和低分子肝素治療急性腦梗死，其臨床療效顯著，而且無明顯不良事件發(fā)生。

依達(dá)拉奉是一種唯一被臨床試驗(yàn)證實(shí)有效性的新型強(qiáng)效自由基清除劑和抗氧化劑。研究顯示，急性腦梗死時(shí)，依達(dá)拉奉與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用，可起到協(xié)同作用，能顯著減輕腦組織缺血再灌注損傷，有效改善神經(jīng)功能，且不良反應(yīng)少[13-14]。丁苯酞軟膠囊作用于腦缺血過程中的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，能明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)以及血流量、增加腦缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量、減輕腦缺血組織的水腫、縮小腦梗死的體積、改善腦能量代謝、減少腦神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，楊霄鵬等[15]報(bào)道，納洛酮與丁苯肽軟膠囊聯(lián)合治療急性腦梗死療效顯著。

活血化瘀中成藥大多具有解除血管痙攣、增加微循環(huán)血流量、降低血液黏稠度、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、改善組織缺血缺氧狀態(tài)等作用。許多研究報(bào)道，納洛酮與活血化瘀中成藥（如疏血通、川芎嗪、血塞通、丹紅注射液等）聯(lián)用治療急性腦梗死，可明顯改善患者的功能障礙，降低致殘率。醒腦靜注射液主要由麝香、梔子、郁金以及冰片等組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效。納洛酮聯(lián)合醒腦靜治療腦血管病意識(shí)障礙的臨床效果十分顯著，能有效提高患者康復(fù)率，促進(jìn)患者意識(shí)障礙的恢復(fù)[16]。

3 劑量的選擇

臨床及實(shí)驗(yàn)研究均顯示納洛酮治療腦梗死有明顯的量效關(guān)系。Capdeville等[17]研究表明，靜脈注射1mg/kg納洛酮對(duì)腦缺血大鼠得神經(jīng)損傷未見明顯療效，而靜脈注射5mg/kg則有效逆轉(zhuǎn)其神經(jīng)缺損及改善神經(jīng)功能。國內(nèi)吳秀書等[18]研究指出，納洛酮治療腦梗死最佳劑量為3.6～5.2mg，小于1.6mg基本無效，劑量過大并不能進(jìn)一步增加療效。據(jù)我們臨床觀察，靜脈滴注納洛酮2mg/d多數(shù)患者即可顯效，根據(jù)病情可增至4mg～8mg/d，并未增加不良反應(yīng)。

4 納洛酮的不良反應(yīng)

納洛酮是一種副作用小、安全性高的藥物，但在臨床實(shí)踐中也有發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道，少數(shù)患者可誘發(fā)癲癇、加重創(chuàng)傷疼痛。臨床中，我們應(yīng)用大劑量納洛酮治療急性腦梗死，觀察到的不良反應(yīng)主要為輕度血壓升高、煩躁、心悸、惡心，多數(shù)經(jīng)減慢給藥速度即可緩解，一般不需終止治療。

5 展望

納洛酮作為一種神經(jīng)保護(hù)劑，大劑量應(yīng)用治療急性腦梗死療效確切，安全性較高，而且價(jià)格相對(duì)低廉。因此，筆者認(rèn)為在目前有效神經(jīng)保護(hù)劑相對(duì)缺乏的情況下，納洛酮治療急性腦梗死仍有很大的臨床價(jià)值，值得繼續(xù)推廣應(yīng)用。

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