楊超，王麗梅，崔宇，徐鐵柱，趙致維，李中堂，王俊可，善亞君，柳曉蘭，唐紅衛(wèi)，從玉文

rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)放射性口腔黏膜炎的防治效果觀察

楊超，王麗梅，崔宇，徐鐵柱，趙致維，李中堂，王俊可，善亞君，柳曉蘭，唐紅衛(wèi)，從玉文

目的 比較rhKGF、CBLB502、WR2721對(duì)放射性口腔黏膜炎(ROM)的防治作用。方法 健康雄性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、照射對(duì)照組、rhKGF組、CBLB502組及WR2721組。其中24只小鼠觀察17Gy頭頸部照射小鼠的30d存活率及體重變化，另外20只小鼠利用1%甲苯胺藍(lán)染色法觀察照射小鼠舌組織潰瘍情況，HE染色觀察舌組織病理學(xué)改變，Ki-67免疫組化檢測(cè)黏膜角化上皮細(xì)胞增殖情況。結(jié)果 與照射對(duì)照組相比，rhKGF和WR2721給藥組小鼠30d存活率顯著提高，體重恢復(fù)較快，角化上皮細(xì)胞增殖顯著，未發(fā)生明顯的口腔黏膜炎；CBLB502組小鼠的存活率、體重變化及組織病理學(xué)指標(biāo)與照射對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 rhKGF和WR2721對(duì)放射性口腔黏膜炎有較好的防治作用，而CBLB502并不能減輕放射性口腔黏膜炎的發(fā)生。

輻射損傷，實(shí)驗(yàn)性；輻射防護(hù)劑；成纖維細(xì)胞生長因子7；鞭毛蛋白；氨磷汀

放射性口腔黏膜炎(radiation-induced oral mucositis，ROM)是指電離輻射引起的急慢性口腔黏膜損傷。它是頭頸部腫瘤放射治療的常見副作用[1-2]，嚴(yán)重時(shí)可影響原發(fā)病的治療，降低患者生活質(zhì)量，甚至造成死亡。因此，ROM是頭頸部惡性腫瘤放射治療的主要?jiǎng)┝肯拗埔蛩?，并成為臨床亟待解決的重要問題。角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)屬于成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)家族，又稱FGF-7，可與FGF受體(FGFR)的亞型FGFR2-Ⅲb特異性結(jié)合，通過旁分泌方式作用于多種上皮細(xì)胞(如角化細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等)[3-4]。KGF的功能包括增強(qiáng)上皮細(xì)胞的絲裂原活性、促進(jìn)角化細(xì)胞的分化與增殖、促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移、抗凋亡及細(xì)胞保護(hù)作用等[4-5]。2004年帕利夫明(重組人角質(zhì)細(xì)胞生長因子，rhKGF)被美國FDA批準(zhǔn)上市用于惡性血液腫瘤患者接受造血干細(xì)胞移植并發(fā)口腔黏膜炎的治療[6]。CBLB502是一種細(xì)菌鞭毛優(yōu)化衍生的重組蛋白，作為Toll樣受體的專一性激動(dòng)劑，是美軍重點(diǎn)研制的候選抗放藥物之一，對(duì)放射性肺炎、放射性肺纖維化均有良好的防護(hù)效果[7]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道CBLB502能減輕小鼠頭頸部單次照射引起的口腔黏膜炎，并加快受照組織的恢復(fù)[8]。氨磷汀(WR2721)是一種有機(jī)的硫代磷酸鹽，可清除輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基，降低頭頸部腫瘤患者接受放化療或單獨(dú)放療后口腔干燥癥的發(fā)生率，但其對(duì)于口腔黏膜炎的防治作用目前存在一定爭(zhēng)議[9]。

本研究采用17Gy小鼠頭頸部照射模型系統(tǒng)比較了rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)放射性口腔黏膜炎的防治效果并探討其作用機(jī)制，為臨床防治放射性口腔黏膜炎以及相關(guān)新藥的研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 SPF級(jí)C57BL/6J雄性小鼠50只，體重22～24g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)SCXK(京)2009-0004，動(dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施合格證號(hào)SYXK-(軍)-2007-004。小鼠飼養(yǎng)7d后隨機(jī)分為正常對(duì)照組、照射對(duì)照(IR)組、rhKGF組、CBLB502組及WR2721組，每組10只。

1.2 主要試劑及儀器 rhKGF凍干粉(批號(hào)：141116)購自成都美兮生物技術(shù)有限公司。CBLB502由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所葛常輝副研究員饋贈(zèng)。WR2721(批號(hào)：20120921)購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。1%甲苯胺藍(lán)溶液購自北京雷根生物技術(shù)有限公司。小鼠Ki-67抗體(批號(hào)：D3B5)購自美國Cell Signaling公司。KD-TS1A型生物組織自動(dòng)脫水機(jī)，KD-BM、BL生物組織冷凍包埋機(jī)，KD-P型電腦生物組織攤片機(jī)及KD-P型電腦生物組織烘片機(jī)購自浙江省金華市科迪儀器設(shè)備有限公司。RM2235型輪轉(zhuǎn)式切片機(jī)購自德國Leica公司。DP72型熒光倒置顯微鏡購自日本Olympus公司。

1.3 處理方法 rhKGF組照射前連續(xù)3d和照后24h連續(xù)3d腹腔注射6.25kg/mg rhKGF(0.2ml/只)[10]，CBLB502組照射前30min腹腔注射0.05mg/kg CBLB502(0.2ml/只)[8]，WR2721組照射前30min腹腔注射150mg/kg WR2721(0.2ml/只)[9]；照射對(duì)照組和正常對(duì)照組均由腹腔注射等量生理鹽水。組織及病理學(xué)觀察實(shí)驗(yàn)每組4只小鼠，存活率及體重變化觀察實(shí)驗(yàn)每組各6只小鼠。照射前氯胺酮麻醉小鼠，將鼠仰放入自制照射盒，鉛板放置于頸部以下完全屏蔽小鼠其他部位，將鼠舌牽拉出口外，然后接受一次性17Gy頭頸部照射，照射劑量率為1.325Gy/ min(電壓220kV，電流25mA)，每次照射8只。

1.4 存活率和體重變化觀察 24只小鼠稱重后隨機(jī)分為照射對(duì)照組(IR組)、rhKGF組、CBLB502組和WR2721組(n=6)，照射劑量均為17Gy。照射后連續(xù)30d觀察動(dòng)物存活數(shù)和體重變化，繪制存活曲線和體重變化圖。

1.5 舌組織潰瘍情況觀察 照射后7d頸椎脫臼處死小鼠，取舌組織，先用棉簽蘸取1%乙酸涂于舌表面以溶解表面附著的黏液，再用棉簽蘸取1%甲苯胺藍(lán)涂抹于舌表面，至少停留1min，然后再用棉簽蘸取1%乙酸擦洗已涂甲苯胺藍(lán)部位，拍照觀察。

1.6 舌組織病理學(xué)觀察 甲苯胺藍(lán)染色后的舌組織經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，切成5μm厚的切片，然后在二甲苯中脫蠟，梯度乙醇水合，HE染色，脫水、透明，封固，Olympus DP72顯微鏡下觀察、拍照。用Image Pro Plus 6.0軟件測(cè)量潰瘍長度、上皮厚度(每個(gè)舌頭隨機(jī)取10個(gè)視野，每個(gè)視野取兩個(gè)點(diǎn)測(cè)量)進(jìn)行定量分析。

1.7 上皮角化細(xì)胞增殖情況檢測(cè) 小鼠舌組織制成5μm厚的切片，經(jīng)脫蠟水合，放入抗原修復(fù)液中，100℃水浴鍋加熱30min，然后室溫冷卻30min。PBS漂洗后，3%過氧化氫溶液孵育15min，用含5%山羊血清的TBST封閉1h，加入1:200稀釋的Ki-67一抗4℃孵育過夜，PBS漂洗后加入山羊抗兔二抗孵育1h，最后用DAB染色，Olympus DP72顯微鏡拍照，用Image Pro Plus 6.0軟件進(jìn)行手動(dòng)采點(diǎn)法計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)并測(cè)量整個(gè)舌頭的周長，進(jìn)行定量分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)結(jié)果以±s表示，采用GraphPad Prism 6軟件包作圖。各組動(dòng)物存活率采用Mantel log-rank法進(jìn)行生存分析，潰瘍大小和上皮厚度、角化細(xì)胞增殖的比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 rhKGF、CBLB502、WR2721對(duì)17Gy頭頸部照射小鼠體重和存活率的影響 小鼠照射后第1～3天攝食無明顯變化，從第5天開始每日攝食量減少。各照射組小鼠體重呈緩慢下降趨勢(shì)，照射對(duì)照組和CBLB502組下降尤為明顯(圖1)。各組小鼠在照射后11d體重下降到最低點(diǎn)，存活小鼠體重約在照射后15d緩慢回升，以rhKGF組和WR2721組恢復(fù)最快。照射對(duì)照組小鼠照射后第10天開始出現(xiàn)死亡，第12天全部死亡，存活時(shí)間為11.0±0.6d。CBLB502組小鼠從照射后第11天開始出現(xiàn)死亡，30d小鼠存活率為16.67%，死亡鼠存活時(shí)間13.8±4.5d。rhKGF和CBLB502組小鼠存活率均為100%，與照射對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0008，圖2)。

圖1 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)輻照后小鼠體重的影響Fig. 1 Effect of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on the weight of irradiated mice

2.2 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)17Gy頭頸部照射小鼠舌部潰瘍的影響 甲苯胺藍(lán)染色顯示，正常對(duì)照組大鼠舌體黏膜呈粉紅色，表面濕潤、連續(xù)、無著色；照射對(duì)照組和CBLB502組小鼠照射后舌背出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)，黏膜下出現(xiàn)充血及肉眼可辨的散在點(diǎn)狀潰瘍，部分小鼠出現(xiàn)成片潰瘍，染色后舌體顏色變深，病損區(qū)著色陽性；rhKGF組和WR2721組舌體表面濕潤，舌背部有散在紅色斑點(diǎn)及黏膜下充血現(xiàn)象，但無明顯潰瘍，無明顯著色，甲苯胺藍(lán)染色陰性(圖3)。

圖2 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)輻照后小鼠存活率的影響Fig. 2 Effect of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on the survival rate of irradiated mice

圖3 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)頭頸部照射小鼠舌部潰瘍的影響(1%甲苯胺藍(lán)染色)Fig. 3 Effert of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on tongue ulcer of head and neck irradiated mice (1% toluidine blue stain)

2.3 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)放射性口腔黏膜炎病理變化的影響 HE染色顯示，正常對(duì)照組大鼠舌黏膜組織的上皮結(jié)構(gòu)完整，可見角化上皮細(xì)胞(舌背)、味蕾和非角化上皮(舌腹)等正常結(jié)構(gòu)。照射對(duì)照組和CBLB502組舌背部上皮結(jié)構(gòu)完全崩解，鱗狀上皮壞死脫落形成潰瘍，其下大量炎性細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，膠原纖維斷裂，可見較多纖維性滲出覆蓋潰瘍表面，其內(nèi)交織有大量炎癥滲出細(xì)胞，上皮下固有層血管進(jìn)一步擴(kuò)張、充血，管壁及上皮變薄，固有層細(xì)胞核濃縮。rhKGF組和WR2721組上皮層基本保持完整，偶見散在潰瘍點(diǎn)，可見完整的上皮釘突甚至味蕾，出現(xiàn)鱗狀上皮增生，基底細(xì)胞層增厚，但也有少量炎性細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管擴(kuò)張充血(圖4A)。定量分析發(fā)現(xiàn)，rhKGF組和WR2721組潰瘍面積小于CBLB502組和照射對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖4B)，上皮厚度大于CBLB5021組和照射對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，圖4C)。

2.4 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)角化上皮細(xì)胞增殖的影響 Ki-67免疫組化染色顯示，與正常對(duì)照組比較，照射對(duì)照組和CBLB502組舌背面的角化上皮細(xì)胞增殖不明顯，尤其是潰瘍創(chuàng)面幾乎無角化上皮細(xì)胞增殖，而rhKGF組和WR2721組角化上皮細(xì)胞增殖明顯，增殖的細(xì)胞分布在基底部且排列整齊，接近正常對(duì)照組(圖5A)。定量分析表明，rhKGF組和CBLB502組角化上皮細(xì)胞增殖明顯多于CBLB502組和照射對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖5B)。

圖4 17Gy頭頸部照射小鼠照后7d舌黏膜的病理變化Fig. 4 Pathological changes of tongue mucosa of mice 7d after 17Gy head and neck irradiation

圖5 rhKGF、CBLB502和WR2721對(duì)角化上皮細(xì)胞增殖的影響Fig. 5 Effect of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on the proliferation of keratinized epithelial cells

3 討 論

半個(gè)世紀(jì)以來，放射性口腔黏膜炎的臨床特征及評(píng)價(jià)手段已取得階段性的進(jìn)展。Sonis[11]認(rèn)為其病理過程可分為起始階段、初級(jí)損傷階段、信號(hào)放大階段、潰瘍形成和愈合五個(gè)階段。本研究結(jié)果表明，小鼠經(jīng)17Gy頭頸部照射(IR組)后均出現(xiàn)口腔潰瘍，進(jìn)食量迅速減少，體重明顯下降，在照后11d左右全部死亡。rhKGF防治給藥以及WR2721預(yù)防給藥均能顯著促進(jìn)受照小鼠口腔黏膜損傷的恢復(fù)，避免嚴(yán)重潰瘍的發(fā)生，雖然有一過性黏膜下水腫和紅斑形成，但小鼠的進(jìn)食量并無明顯減少，體重下降低于照射對(duì)照組，并在照后15d迅速回升，存活率顯著提高(100%)，鏡下觀察見上皮保持完整，Ki-67免疫組化染色見角化細(xì)胞增殖明顯，排列整齊，表明其防治效果顯著。CBLB502組小鼠照射后均出現(xiàn)口腔潰瘍，體重下降明顯，與正常對(duì)照組比較小鼠存活率沒有顯著提高，角化細(xì)胞增殖不明顯，沒有體現(xiàn)出較好的輻射防護(hù)作用。文獻(xiàn)報(bào)道，CBLB502能夠減輕單次頭頸部15Gy或20Gy照射NIH-Swiss雌性小鼠的黏膜炎、加快組織恢復(fù)并降低照射后小鼠的體重?fù)p失，但是在25Gy照射時(shí)無效[8]。D?rr等[12]研究證實(shí)，同一近交系動(dòng)物雌性和雄性在同一劑量照射下誘發(fā)的放射性口腔黏膜炎不存在差異，但在不同的種系間存在差異。Burdelya 等[8]研究中應(yīng)用的NIH-Swiss小鼠與本研究中的C57BL/6J小鼠輻射敏感性可能不同，故CBLB502對(duì)放射性口腔黏膜炎的防治作用有待進(jìn)一步觀察。

機(jī)體發(fā)生損傷反應(yīng)時(shí)，KGF表達(dá)上調(diào)，這種上調(diào)對(duì)于損傷上皮的愈合具有重要作用。KGF是調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分化與增殖的重要生長因子，尤其對(duì)角化細(xì)胞的生長至關(guān)重要，而角化細(xì)胞又是放射敏感細(xì)胞，因此KGF對(duì)于輻射后口腔黏膜損傷的修復(fù)不可或缺[1,11,13-14]。WR2721在進(jìn)入人體后，其有效成分WR-1065不被自由基清除，可保護(hù)DNA免受損傷，并加速DNA修復(fù)，同時(shí)WR-1065還可滅活自由基的活性[9,15]，從而在輻射損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

當(dāng)前口腔黏膜炎研究的熱點(diǎn)是如何積極防治癌癥患者放療和化療后口腔黏膜產(chǎn)生的嚴(yán)重的毒副作用，但是現(xiàn)有的醫(yī)療狀況是，被認(rèn)證為專門治療口腔黏膜炎的藥物只有帕利夫明[6]，而臨床上大多采取姑息支持療法(除美國以外的大多數(shù)地區(qū))。帕利夫明價(jià)格昂貴，并能促進(jìn)上皮來源的腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)于頭頸部腫瘤患者存在增加復(fù)發(fā)的可能；WR2721用藥后產(chǎn)生的低血壓、惡心、嘔吐等副作用和用藥成本使其應(yīng)用推廣受限[5]。因此，對(duì)于絕大多數(shù)高?；颊撸谇火つぱ椎姆乐稳狈τ行侄?。以后仍需要進(jìn)一步了解口腔黏膜炎發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，揭示其干預(yù)靶點(diǎn)，最終目標(biāo)是能夠預(yù)測(cè)毒性風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行基于患者的個(gè)性化干預(yù)。

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Comparative study of the effects of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on radiation-induced oral mucositis

YANG Chao1, WANG Li-mei2, CUI Yu2, XU Tie-zhu2, ZHAO Zhi-wei3, LI Zhong-tang2, WANG Jun-ke2, SHAN Ya-jun2, LIU Xiao-lan2, TANG Hong-wei3*, CONG Yu-wen2*1School of Postgraduate, Xinxiang Medical College, Xinxiang, Henan 453003, China
2Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China
3Department of Gastroenterology, Armed Police General Hospital, Beijing 100390, China
*

. TANG Hong-wei, E-mail: thwwjp@hotmail.com; CONG Yu-wen, E-mail: congyw@nic.bmi.ac.cn

ObjectiveTo compare the protective effect of rhKGF, CBLB502 and WR2721 on radiation-induced oral mucositis (ROM).MethodsFifty male 6-8-week-old C57BL/6J mice were randomly divided into normal group, irradiation control group, rhKGF group, CBLB502 group, and WR2721 group (n=10 each). The 30-day survival rate and change in body weight of mice that had

17Gy irradiation of head and neck area were recorded. In another group of 20 mice, 1% toluidine blue staining and HE staining were used to observe oral ulcers and pathological changes in the tongue tissue. The proliferation of keratinocyte cells was assessed by Ki-67 immunohistochemistry.ResultsCompared with the irradiation control group, administration of rhKGF and WR2721 could significantly improve the 30-day survival rate, accelerate the recovery of body weight, and promote the proliferation of keratinized epithelial cells of mice after irradiation, without inducing obvious oral mucositis. However, There was no significant difference between CBLB502 group and irradiation control group in survival rate, body weight and pathological changes in tongue tissues of mice.ConclusionrhKGF and WR2721 could alleviate ROM and improve the survival of mice, while CBLB502 has no such effect.

radiation injuries, experimental; radiation-protective agents; fibroblast growth factor 7; flagellin; amifostine

R818.898

A

0577-7402(2015)05-0420-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.05.19

2015-01-20；

2015-03-29)

(責(zé)任編輯：李恩江)

楊超，碩士研究生。主要從事急性放射病發(fā)病機(jī)制方面的研究

453003 河南新鄉(xiāng) 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院(楊超)；100850 北京 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所(王麗梅、崔宇、徐鐵柱、李中堂、王俊可、善亞君、柳曉蘭、從玉文)；100390 北京 武警總醫(yī)院消化內(nèi)科 (趙致維、唐紅衛(wèi))

唐紅衛(wèi)，E-mail：thwwjp@hotmail.com；從玉文，E-mail：congyw@163.com