邱友竹，余潔，王連友，梁逍，楊杰，張恩浩，黃嵐

·軍事醫(yī)學(xué)·

急進(jìn)高原環(huán)境對血管內(nèi)皮功能的影響及其與急性高原病的關(guān)系

邱友竹，余潔，王連友，梁逍，楊杰，張恩浩，黃嵐

目的 觀察人群急進(jìn)高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化，并探討其與急性高原病(AMS)的關(guān)系。方法 在平原地區(qū)招募32名受試者，以汽車方式急進(jìn)高原(海拔3900m)。進(jìn)入高原第5天根據(jù)路易斯湖量表評分，將受試者分為AMS+組(n=14)和AMS–組(n=18)。ELISA法檢測人群血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)等指標(biāo)的變化。采用Pearson相關(guān)法分析上述指標(biāo)與AMS的關(guān)系。結(jié)果 急進(jìn)高原后第5天時(shí)32名受試者中AMS的發(fā)生率為43.8%。與平原相比，受試者急進(jìn)高原后血清NO、SOD水平明顯降低(P<0.05，P<0.01)，ET-1和MDA水平明顯升高(P<0.05)。與AMS–人群比較，AMS+人群NO、VEGF和VE-cadherin、SOD水平均明顯降低(P<0.05，P<0.01)，ET-1水平明顯升高(P<0.01)。相關(guān)性分析顯示，急性高原暴露第5天人群血清NO、VEGF、VE-cadherin、SOD水平與AMS呈顯著負(fù)相關(guān)，ET-1水平與AMS呈顯著正相關(guān)。結(jié)論 急進(jìn)高海拔環(huán)境可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化可能為AMS的預(yù)警及診斷提供參考。

高原??；一氧化氮；內(nèi)皮素-1；血管內(nèi)皮生長因子類

急性高原病(acute mountain sickness，AMS)是指人員由平原進(jìn)入高原或由高原進(jìn)入更高海拔地區(qū)，在短期內(nèi)(數(shù)小時(shí)至數(shù)日)發(fā)生的各種臨床癥候群，其發(fā)病率高、危害大，是影響快速進(jìn)入高海拔地區(qū)者身體健康和生命安全的主要疾病。低氧是初入高原時(shí)最先被機(jī)體感受、也是對機(jī)體影響最為嚴(yán)重的環(huán)境因子。低氧環(huán)境使血管內(nèi)皮細(xì)胞處于病理狀態(tài)下，功能發(fā)生紊亂，分泌的各種調(diào)節(jié)因子失衡。國外有文獻(xiàn)報(bào)道，高原低氧環(huán)境可能引起一氧化氮(NO)[1-2]和前列環(huán)素(epoprostenol，PGI2)[3]的合成和釋放量減少，內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)[4-5]、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)[6]和炎性因子[7]表達(dá)量升高，導(dǎo)致血管通透性增高，抗氧化能力降低，最終可能引發(fā)高原肺動(dòng)脈高壓、高原肺水腫、高原腦水腫[8]。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化可能作為重要的預(yù)警及診斷指標(biāo)，在高原病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[9]。但目前的研究多針對低氧環(huán)境中反映血管內(nèi)皮功能的部分指標(biāo)進(jìn)行觀察，全面研究急進(jìn)高原環(huán)境血管內(nèi)皮功能多指標(biāo)變化及其與AMS發(fā)生相關(guān)性的報(bào)道較少。本研究通過觀察急進(jìn)高原人群血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化，探討了急性高原暴露對血管內(nèi)皮功能的影響及其與AMS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 受試對象 2013年5月在重慶市內(nèi)按照下列標(biāo)準(zhǔn)招募受試者：①年齡18～40歲的健康青年男性；②雙上肢健全，無周圍血管疾病病史；③近期無上呼吸道感染病史；④無高原暴露、預(yù)適應(yīng)干預(yù)史；⑤無精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；⑥依從性良好。挑選其中32名受試者參與本研究，所有受試者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)第三軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，受試者的個(gè)人信息和檢查結(jié)果嚴(yán)格保密，并由第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室妥善保管。32名受試者年齡24.4±4.3歲，身高171.8±5.2cm，體重65.0±6.5kg，體重指數(shù)22.0±1.9。其中11名有吸煙史或正在吸煙，10名有飲酒史或正在飲酒。

1.2 主要試劑 人血清NO、ET-1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的ELISA檢測試劑盒均購自上海藍(lán)基生物科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 32名受試對象由重慶(海拔400m)乘汽車急進(jìn)至理塘地區(qū)(海拔3900m)，分別于急進(jìn)高原前5d和急進(jìn)高原后第5天現(xiàn)場填寫高原反應(yīng)癥狀問卷表(CRF)，并采集受試者血清標(biāo)本凍存。

1.3.2 AMS判定 通過對受試者發(fā)放CRF表，依據(jù)國際路易斯湖(Lake Louise)量表診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分判定。評分≥3分且存在頭痛癥狀者列入為AMS人群(AMS+)，評分<3分列入非AMS人群(AMS–)。

1.3.3 血標(biāo)本采集及指標(biāo)測定 分別于急進(jìn)高原前5d和急進(jìn)高原后第5天用真空采血管采集受試對象靜脈血標(biāo)本，每人每次抽血約5ml，3000r/min離心10min，吸取血清存于無菌干燥凍存管中。用ELISA法檢測NO、ET-1、VEGF、VE-cadherin、MDA、SOD等指標(biāo)的含量，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。急性高原暴露對基本生命體征和血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的影響采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，AMS+和AMS–人群在平原與高原血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的組內(nèi)差異采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；AMS+和AMS–人群在高原時(shí)血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；血管功能相關(guān)指標(biāo)與AMS發(fā)病率之間的關(guān)系采用Pearson法進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AMS發(fā)病情況 發(fā)放CRF表32份，回收32份，經(jīng)研究者指導(dǎo)所有問卷內(nèi)容填寫合格。32名受試對象由平原急進(jìn)至海拔3900m高原后的癥狀評分顯示，14名判定為AMS+人群，18名為AMS–人群，AMS發(fā)病率為43.8%。

2.2 急進(jìn)高原血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化 受試者急進(jìn)海拔3900m后第5天，血清NO、SOD水平較平原時(shí)明顯降低，ET-1、MDA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。急進(jìn)高原后人群血清VEGF較平原有降低趨勢，VE-cadherin水平有升高趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 AMS+與AMS–人群血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的差異 急進(jìn)3900m高原第5天，AMS+人群血清NO、VEGF、VE-cadherin及SOD水平不但較平原狀態(tài)時(shí)明顯降低，較AMS–人群也明顯降低；ET-1水平較平原及AMS–人群則明顯升高。而急進(jìn)高原后的AMS–人群除VE-cadherin水平明顯升高外，其他血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與平原時(shí)比較無明顯差異(表2)。

2.4 血管內(nèi)皮功能血液指標(biāo)與AMS的相關(guān)性 根據(jù)上述檢測結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明：受試對象由平原急進(jìn)至高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)NO、VEGF、VE-cadherin、SOD與AMS呈明顯負(fù)相關(guān)，ET-1與AMS呈顯著正相關(guān)，而MDA與AMS無顯著相關(guān)性(表3)。

表1 受試對象由平原急進(jìn)至高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化(±s, n=32)Tab.1 Changes of vascular endothelial function indexes in subject from the plain to the plateau (±s, n=32)

表1 受試對象由平原急進(jìn)至高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化(±s, n=32)Tab.1 Changes of vascular endothelial function indexes in subject from the plain to the plateau (±s, n=32)

NO. Nitric oxide; ET-1. Endothelin-1; VEGF. Vascular endothelial growth factor; VE-cadherin. Vascular endothelial cadherin; MDA. Malondialdehyde; SOD. Superoxide dismutase. (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with plain

I n d e x P l a i n ( 4 0 0 m) P l a t e a u ( 3 9 0 0 m ) N O ( μ m o l / L) 3 6 . 3 4 ± 1 0 . 4 9 3 0 . 6 0 ± 8 . 0 5(1)E T -1 ( n g / L) 3 7 . 9 8 ± 1 1 . 8 8 4 6 . 1 7 ± 1 1 . 0 0(1)V E G F ( n g / L) 6 8 . 0 4 ± 2 0 . 6 6 6 2 . 4 2 ± 2 0 . 9 7 V E -c a d h e r i n ( n g / m l) 2 . 1 8 ± 0 . 5 8 2 . 2 4 ± 0 . 7 0 M D A ( n g / m l) 3 . 2 2 ± 0 . 8 9 3 . 7 3 ± 1 . 0 1(1)S O D ( U / m l) 8 8 . 6 9 ± 2 2 . 2 7 7 3 . 0 8 ± 2 1 . 5 6(2)

表2 AMS–與AMS+受試對象由平原急進(jìn)至高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化(±s)Tab. 2 Changes of vascular endothelial function indexes in AMS–and AMS+subject from the plain to the plateau (±s)

表2 AMS–與AMS+受試對象由平原急進(jìn)至高原后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的變化(±s)Tab. 2 Changes of vascular endothelial function indexes in AMS–and AMS+subject from the plain to the plateau (±s)

NO. Nitric oxide; ET-1. Endothelin-1; VEGF. Vascular endothelial growth factor; VE-cadherin. Vascular endothelial cadherin; MDA. Malondialdehyde; SOD. Superoxide dismutase. (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with plain; (3)P<0.05 compared with the AMS–group

表3 血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)與AMS的相關(guān)性Tab.3 Correlation between vascular endothelial function and change of AMS index

3 討 論

AMS是影響快速進(jìn)入高海拔地區(qū)者身體健康和生命安全的重要疾病，但由于其發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明，導(dǎo)致目前尚缺乏有效的診斷和預(yù)測指標(biāo)。前期國外學(xué)者在動(dòng)物及細(xì)胞水平的研究中發(fā)現(xiàn)，氧分壓迅速降低可導(dǎo)致肺血管和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷[10-12]。Boos等[13]發(fā)現(xiàn)急性缺氧暴露可使血管內(nèi)皮功能降低。這些研究結(jié)果表明血管內(nèi)皮功能與AMS存在重要聯(lián)系。為此，本研究擬通過高原現(xiàn)場研究，明確血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)在急性高原暴露后的變化及其與AMS發(fā)生的關(guān)系。

NO是血管的重要舒張因子，NO降低可導(dǎo)致血管舒張功能降低，引起血壓升高和心率上升[14]。Bailey等[15]通過檢測在常氧(21% O2)條件下的18名受試者轉(zhuǎn)移至低氧(12% O2)條件下6h后血液中的NO含量，發(fā)現(xiàn)AMS+與AMS–兩組人群在低氧條件下NO含量均明顯降低，而AMS+與AMS–組在低氧時(shí)血NO含量無明顯差異。本研究中，急進(jìn)高原(海拔3900m)環(huán)境同樣導(dǎo)致受試人群血清NO水平明顯下降。但與AMS–人群相比，AMS+人群血清NO水平下降更明顯，這與Bailey等[15]的研究存在差異。Bailey等[15]的研究是在低氧狀態(tài)下模擬高原環(huán)境，而本研究是在高原現(xiàn)場進(jìn)行。另外，相較于模擬研究中低氧暴露6h，本研究在急進(jìn)高原后5d再進(jìn)行觀察，可能是導(dǎo)致相關(guān)差異的原因。雖然二者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定差異，但高原或低氧造成受試者血液中NO含量減少，導(dǎo)致NO及其他相關(guān)的血管舒縮調(diào)節(jié)因子平衡狀態(tài)受到破壞，可能是AMS發(fā)生的潛在機(jī)制之一。

與NO相反，ET-1是最重要的血管收縮因子，ET-1升高可導(dǎo)致血管收縮功能增強(qiáng)，進(jìn)而引起血壓升高[16-17]，同時(shí)，較高水平的ET-1可通過活化內(nèi)皮細(xì)胞上的B型內(nèi)皮素受體而升高局部NO濃度，進(jìn)一步導(dǎo)致高原肺水腫病情加重[18]。Sartori等[19]通過檢測16名高山肺水腫傾向登山者和16名非高山肺水腫傾向者在4559m海拔暴露48h后血漿中ET-1的濃度發(fā)現(xiàn)，肺水腫傾向者血漿中ET-1的濃度明顯高于非肺水腫傾向者，并且血漿中ET-1的濃度與肺動(dòng)脈壓呈明顯正相關(guān)，與本研究獲得的結(jié)果一致。由此可見，從平原快速進(jìn)入高原后，由于低氧刺激，血管舒縮因子NO、ET-1等的合成與分泌平衡受到影響，會(huì)導(dǎo)致或加重缺氧性肺動(dòng)脈高壓，如機(jī)體不能及時(shí)代償性適應(yīng)，或缺氧不能及時(shí)糾正，則可能導(dǎo)致AMS的發(fā)生。

目前，關(guān)于VEGF與AMS關(guān)系的研究結(jié)論不一。Schommer等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在低海拔(110m)及高海拔(4559m)條件下，AMS+與AMS–人群VEGF水平無明顯變化；但是，與低海拔相比，正常氣壓缺氧條件下AMS+與AMS–兩組中VEGF水平均有所降低。Dorward等[21]的研究結(jié)果提示，與平原相比，在高海拔取樣血清中的VEGF含量明顯升高，但急進(jìn)3650m與習(xí)服后再急進(jìn)更高的5200m海拔對受試對象血清中VEGF含量沒有明顯影響。本研究中急進(jìn)高原(海拔3900m)后第5天，AMS+組VEGF水平較其平原狀態(tài)及AMS–人群均有明顯降低，且VEGF與AMS呈負(fù)相關(guān)。在不同研究中之所以出現(xiàn)不同的結(jié)論，可能與血清中VEGF濃度受多種因素影響有關(guān)。首先標(biāo)本選擇影響VEGF測定結(jié)果，如血清及血漿中VEGF濃度存在明顯差異，此外影響外周血VEGF濃度的因素很多，如種族、海拔高度及進(jìn)入高原時(shí)間和方式等。由于本研究樣本量相對較少，有關(guān)VEGF變化在AMS發(fā)生中的作用尚有待進(jìn)一步深入研究。

VE-cadherin是內(nèi)皮細(xì)胞特異性鈣黏蛋白，不僅是內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接的主要黏附蛋白，而且在維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能、血管發(fā)生和形成、穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境等多方面起著重要作用[22]。檢測VE-cadherin表達(dá)可間接推斷微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。目前研究表明，血清VE-cadherin含量升高可能與血管內(nèi)皮損傷程度相關(guān)，但其與AMS關(guān)系的研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，與平原相比，急進(jìn)高原導(dǎo)致AMS+人群VE-cadherin明顯降低，而AMS–人群VE-cadherin明顯升高，VE-cadherin變化與AMS呈負(fù)相關(guān)。在高原環(huán)境下得到不同結(jié)論，可能與低氧環(huán)境下的血管應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，其機(jī)制尚不明確。由于本研究樣本量相對較少，VE-cadherin作為AMS的預(yù)測指標(biāo)還需進(jìn)一步深入研究驗(yàn)證。

Himadri等[23]與Bailey等[15]在研究中均發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平升高可使血腦屏障紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致高原腦水腫。因此，本研究檢測了反映血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平的重要指標(biāo)SOD和MDA，結(jié)果表明，與平原相比，急進(jìn)高原(海拔3900m)后第5天，血清SOD水平明顯降低，MDA水平明顯升高，說明急進(jìn)高原初期血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平即明顯升高[24]。與AMS–人群相比，AMS+人群血清SOD水平明顯降低，該結(jié)果與以往模擬條件下或現(xiàn)場研究的結(jié)果一致，表明SOD及MDA的異常變化可能通過反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常氧化應(yīng)激提示AMS的發(fā)生。

綜上所述，急性高原暴露(3900m)可明顯影響反映血管內(nèi)皮功能的相關(guān)指標(biāo)，VE-cadherin、VEGF、ET-1、NO、SOD等指標(biāo)的異常變化可能通過反映血管舒縮、滲透性和氧化應(yīng)激水平提示AMS的發(fā)生。但將血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)作為AMS的重要預(yù)警指標(biāo)還需要進(jìn)行大量深入、系統(tǒng)的研究來提供充分的理論依據(jù)。

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Effects of rapid entrance into plateau area on the vascular endothelial function and the relationship to acute mountain sickness

QIU You-zhu, YU Jie, WANG Lian-you, LIANG Xiao, YANG Jie, ZHANG En-hao, HUANG Lan*
Department of Cardiology, Xinqiao Hospital, Institute of Cardiovascular Diseases of PLA, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China
*

, E-mail: huanglan260@126.com
This work was supported by the Scientific Research Foundation of Ministry of Health of China (201002012)

ObjectiveTo observe the changes in the vascular endothelial function indexes in subjects who enter plateau areas expeditiously, and investigate the relationship between their changes and acute mountain sickness (AMS).MethodsThirtytwo healthy young male lowlands residents were recruited as subjects, and they were sent by bus to an area of altitude of 3900m. According to the score of Lake Louise questionnaire, the subjects were divided into AMS+and AMS–group at the 5th day after the entrance into plateau. The changes in the vascular endothelial function indexes (NO, ET-1, VEGF, VE-cadherin, MDA and SOD) in serum of the subjects were detected by ELISA. Pearson correlation analysis was performed to identify the relationship of AMS to the changes of the indexes mentioned above.ResultsOn the 5th day after being exposed to high altitude, the incidence of AMS was 43.8% (14/32). The serum levels of NO and SOD in subjects were significantly lowered (P<0.05 and P<0.01, respectively) compared with those before the entrance into high altitude area, while the levels of ET-1 and MDA were obviously elevated (P<0.05). However, the levels of VEGF and VE-cadherin showed no obvious change in the subjects as compared before and after the entrance into plateau area. After the entrance into the plateau, the levels of NO, VEGF, VE-cadherin and SOD were lowered obviously and ET-1 level increased significantly in AMS+group as compared with those in AMS?group (P<0.05 and P<0.01, respectively). Correlation analysis showed that the serum levels of NO, VEGF, VE-cadherin and SOD were negatively correlated with AMS after a 5-day high altitude exposure, while serum level of ET-1 was positively correlated with AMS.ConclusionsRapid entrance into plateau area mayinduce damage to vascular endothelial function of the subjects, and it affects the serum levels of NO, ET-1, VEGF, VE-cadherin and SOD. The changes in these indexes may provide the potential basis for prewarning and diagnosis of AMS.

altitude sickness; nitric oxide; endothelin-1; vascular endothelial growth factors

R594.3

A

0577-7402(2015)05-0415-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.05.18

2014-12-31；

2015-02-27)

(責(zé)任編輯：張小利)

國家衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)基金(201002012)

邱友竹，醫(yī)學(xué)學(xué)士，醫(yī)師。主要從事心血管疾病及急性高原病的預(yù)警和早期診斷研究

400037 重慶 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管內(nèi)科、全軍心血管病研究所(邱友竹、余潔、王連友、梁逍、楊杰、張恩浩、黃嵐)

黃嵐，E-mail：huanglan260@126.com