葛利吉，楊 琳，韓 玲，劉 宇，齊薛浩

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽712000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安710000；3.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安710000)

PB和TPM對(duì)未成熟腦大鼠遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶的影響及刺五加的保護(hù)作用

葛利吉1，楊 琳2，韓 玲1，劉 宇2，齊薛浩3

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽712000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安710000；3.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安710000)

目的 通過短期給予新生幼鼠不同抗癲癇藥，觀察苯巴比妥(PB)和托吡酯(TPM)對(duì)幼鼠遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶功能的影響及刺五加的保護(hù)作用。方法 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分兩批：第1批3窩健康3日齡Sprague-Dawley(SD)大鼠30只(雌、雄不分)隨機(jī)分為3組，生理鹽水對(duì)照組10只、苯巴比妥組10只、苯巴比妥+刺五加組10只；第2批3窩健康3日齡Sprague-Dawley(SD)大鼠30只(雌、雄不分)隨機(jī)分為3組，生理鹽水對(duì)照組10只，托吡酯組10只，托吡酯+刺五加組10只。對(duì)照組給予生理鹽水10mL·kg-1·d-1，苯巴比妥組：苯巴比妥62.5mg·kg-1·d-1，苯巴比妥+刺五加組：苯巴比妥62.5mg·kg-1·d-1，刺五加干粉5.6g·kg-1·d-1。托吡酯組：40mg·kg-1·d-1，托吡酯+刺五加組：托吡酯40mg·kg-1·d-1，刺五加干粉5.6g·kg-1·d-1。每日稱重后腹腔注射，連續(xù)3天。正常飼養(yǎng)至1月齡，最后各組選取8只大鼠，參加水迷宮測(cè)試。結(jié)果 苯巴比妥干預(yù)組大鼠尋找水下平臺(tái)的潛伏期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，均存在顯著性差異(t=-3.542，P=0.005)；穿越有效區(qū)次數(shù)較對(duì)照組減少(t=3.352，P=0.005)。加用刺五加保護(hù)后，與對(duì)照組比較，潛伏期(t=-1.313，P=0.210)及穿越有效區(qū)次數(shù)(t=0.051，P=0.128)均無顯著性差異。托吡酯干預(yù)組大鼠與對(duì)照組比較潛伏期(t=-1.920，P=0.075)、穿越有效區(qū)次數(shù)(t=1.915，P=0.076)；托吡酯組與托吡酯+刺五加組比較潛伏期(t=-0.597，P=0.560)、穿越有效區(qū)次數(shù)(t=1.660，P=0.119)，均無顯著性差異。結(jié)論 未成熟腦短期應(yīng)用苯巴比妥損害遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶，刺五加具有保護(hù)作用，短期應(yīng)用中等劑量的托吡酯不會(huì)對(duì)未成熟腦產(chǎn)生遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶障礙。

苯巴比妥；托吡酯；刺五加；未成熟腦；學(xué)習(xí)記憶

驚厥是臨床常見的急癥，是小兒時(shí)期常見的急重病證，臨床以抽搐伴神志不清為主要癥狀。流行病學(xué)研究顯示，全球約有1%～2%的人一生中至少有1次驚厥發(fā)作，生后1歲以內(nèi)，尤其新生兒時(shí)期是發(fā)病的高峰，這一時(shí)期神經(jīng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)外界環(huán)境的變化極為敏感[1]。因此，驚厥的預(yù)防和治療是必要的，而目前抗癲癇藥仍是控制小兒驚厥的首選藥物[2]。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用短期苯巴比妥(PB)及托吡酯(TPM)的兩種抗癲癇藥幼鼠模型，及抗癲癇藥加用刺五加保護(hù)模型，通過Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，測(cè)試幼鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的變化，從行為學(xué)上來推斷短期內(nèi)分別應(yīng)用兩種抗癲癇藥是否會(huì)對(duì)未成熟腦產(chǎn)生認(rèn)知損害，以及加用刺五加后對(duì)認(rèn)知是否有改善作用。

1 材料與方法

1.1 材料

生后3天清潔級(jí)健康未成熟(Sprague-Dawley，SD)窩鼠，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。苯巴比妥粉針劑(批號(hào)140613)、托吡酯(批號(hào)H20020555)、刺五加噴霧干燥粉(批號(hào)：20080401)、生理鹽水(批號(hào)G114071604)。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)裝置由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院機(jī)能中心提供。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組情況

實(shí)驗(yàn)分兩批進(jìn)行：第1批苯巴比妥干預(yù)，生后3d未成熟SD窩鼠3窩，隨機(jī)分為苯巴比妥組、苯巴比妥+刺五加組、生理鹽水對(duì)照組各10只；第2批托吡酯干預(yù)，生后3d未成熟SD窩鼠3窩，托吡酯組、托吡酯+刺五加組、生理鹽水對(duì)照組各10只。

按照分組給藥，對(duì)照組：生理鹽水10mL·kg-1·d-1。依據(jù)Meeh-Rubner的人與大鼠間藥物劑量體表面積換算公式及相關(guān)文獻(xiàn)[3]，最終確定用藥劑量分別是：苯巴比妥62.5mg·kg-1·d-1(相當(dāng)于臨床搶救劑量10mg·kg-1·d-1，托吡酯40mg·kg-1·d-1(相當(dāng)于臨床搶救劑量7mg·kg-1·d-1)，刺五加干粉5.6g·kg-1·d-1。分別一次性腹腔注射。每日稱重后，根據(jù)體重調(diào)整藥物劑量。每日同一時(shí)間給藥，連續(xù)給藥3d，正常飼養(yǎng)，第21d斷奶分籠，第30d每組各選取8只參加Morris水迷宮測(cè)試。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)裝置情況

Morris水迷宮MT200USB跟蹤系統(tǒng)，它包括一個(gè)圓形乳白色水池，直徑120cm，高50cm；池壁上標(biāo)有東南西北4個(gè)入水點(diǎn)，將水池等分為4個(gè)象限；目標(biāo)象限的固定位置放一直徑9cm、高27cm的圓形乳白色平臺(tái)，水面高于平臺(tái)1.5cm，整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間平臺(tái)位置保持不變；水中加1kg奶粉，溫水沖開，以隱藏平臺(tái)，水溫保持在22±0.5℃，用苦味酸在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的頭部和背部涂成較大相連的區(qū)域，便于攝像；實(shí)驗(yàn)期間迷宮外有足夠的參照物，且始終保持不變。迷宮上方安置帶有顯示系統(tǒng)的攝像機(jī)，同步記錄動(dòng)物游泳軌跡，Morris水迷宮數(shù)據(jù)采集和分析軟件記錄相關(guān)數(shù)據(jù)及圖象結(jié)果。

1.2.3 水迷宮行為測(cè)試

參照羅小泉等[4]水迷宮試驗(yàn)方法，測(cè)試包括定位航行試驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)兩個(gè)部分，①定位航行試驗(yàn)：用于對(duì)空間位置的學(xué)習(xí)能力，第30d正式實(shí)驗(yàn)，每只大鼠每天測(cè)驗(yàn)8次，上午4次，下午4次，連續(xù)4d。測(cè)試大鼠面向池壁沒入水中，其入水點(diǎn)在東西南北隨機(jī)選取。記錄大鼠游上平臺(tái)所需時(shí)間(即潛伏期)，每次大鼠游上平臺(tái)，待其在平臺(tái)上停留30s后取出動(dòng)物，再進(jìn)行下一只實(shí)驗(yàn)。若潛伏期超過120s則人工將動(dòng)物引導(dǎo)至平臺(tái)并停留30s，且該次測(cè)驗(yàn)的潛伏期記錄為120s。取8次逃避潛伏期平均值為每天的逃避潛伏期；②空間探索：用于對(duì)平臺(tái)空間位置的記憶能力。于第35d上午撤除平臺(tái)，將大鼠頭向平臺(tái)對(duì)側(cè)象限宮壁的中點(diǎn)放入水中，記錄大鼠120s內(nèi)穿過原平臺(tái)象限及位置的次數(shù)，和在原平臺(tái)象限探索時(shí)間與總時(shí)間(120s)的百分比，原平臺(tái)象限與120s內(nèi)游泳總路程之比，以此評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)已獲取信息的存儲(chǔ)、記憶能力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 苯巴比妥干預(yù)各組情況

各組大鼠尋找平臺(tái)的潛伏期隨著實(shí)驗(yàn)進(jìn)行逐日遞減，見圖1。苯巴比妥組大鼠較對(duì)照組大鼠尋找水下平臺(tái)的潛伏期明顯延長(zhǎng)(t=-3.542，P=0.005)，穿越有效區(qū)次數(shù)較對(duì)照組減少(t=3.352，P=0.005)，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；苯巴比妥組120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比小于對(duì)照組(t=1.275，P=0.223)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

苯巴比妥組與苯巴比妥+刺五加組比較，苯巴比妥干預(yù)潛伏期明顯延長(zhǎng)(t=2.378，P=0.016)，穿越有效區(qū)次數(shù)減少(t=-2.640，P=0.018)，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；苯巴比妥組120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比小于苯巴比妥+刺五加組(t=-0.604，P=0.556)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

苯巴比妥+刺五加組與對(duì)照組比較，潛伏期(t=-1.313，P=0.210)、穿越有效區(qū)次數(shù)(t=0.051，P=0.128)、120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比(t=0.785，P=0.446)，各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

Table 1 Comparison of experiment results of Morris water maze in PB intervention groups

圖1 苯巴比妥干預(yù)各組大鼠每天逃避潛伏期均值線形圖

Fig.1 Line diagram of average escape incubation period every day of PB intervention groups

2.2 托吡酯干預(yù)各組情況

各組大鼠尋找平臺(tái)的潛伏期隨著實(shí)驗(yàn)進(jìn)行逐日遞減，見圖2。托吡酯組大鼠尋找水下平臺(tái)的潛伏期大于對(duì)照組(t=-1.920，P=0.075)，穿越有效區(qū)次數(shù)較對(duì)照組減少(t=1.915，P=0.076)，120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比小于對(duì)照組(t=0.838，P=0.416)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

托吡酯組與托吡酯+刺五加組比較，潛伏期(t=1.521，P=0.150)、穿越有效區(qū)次數(shù)(t=-0.675，P=0.511)、120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比(t=-0.388，P=0.704)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

托吡酯+刺五加組與對(duì)照組比較，潛伏期(t=-0.597，P=0.560)、穿越有效區(qū)次數(shù)(t=1.660，P=0.119)，120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比(t=0.721，P=0.482)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

Table 2 Comparison of experiment results of Morris water maze in TPM intervention groups

圖2 托吡酯干預(yù)各組大鼠每天逃避潛伏期均值線形圖

Fig. 2 Line diagram of average escape incubation period every day of TPM intervention groups

3 討論

新生兒期是大腦的快速發(fā)育期,在此期間大腦內(nèi)大量神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化、遷移、突觸生成以及細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)建成等生長(zhǎng)發(fā)育,這時(shí)期腦神經(jīng)細(xì)胞最易受內(nèi)外界各種不良因素的影響[5]。認(rèn)知功能是指人們熟練運(yùn)用知識(shí)的能力，包括學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力和從豐富的知識(shí)庫中追憶知識(shí)的能力，如計(jì)算能力、抽象概括能力、判斷事物之間的相似性與差別(分析和運(yùn)用知識(shí))的能力等，它是判斷腦功能的一個(gè)主要指標(biāo)[6]。海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，Morris水迷宮是研究與海馬功能直接相關(guān)的空間學(xué)習(xí)記憶的方法，可客觀反映動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶能力[4]。

3.1 苯巴比妥對(duì)未成熟腦學(xué)習(xí)記憶的影響及刺五加的保護(hù)作用

苯巴比妥作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥一直廣泛應(yīng)用于臨床。行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期暴露于苯巴比妥的大鼠在八臂迷宮試驗(yàn)、水迷宮試驗(yàn)等空間學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)中顯示能力下降[7]。研究表明即使是單次給予大劑量苯巴比妥也會(huì)改變小腦PCs的突觸功能，可能對(duì)幼鼠的學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響[8]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，苯巴比妥干預(yù)組大鼠較對(duì)照組及苯巴比妥+刺五加組大鼠平均逃避潛伏期顯著延長(zhǎng)，穿越平臺(tái)象限有效區(qū)次數(shù)明顯減少，證明本次試驗(yàn)中苯巴比妥干預(yù)后大鼠學(xué)習(xí)記憶功能受到損害，與以往研究結(jié)果一致。平臺(tái)象限路程與總路程之比較對(duì)照組小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量少及實(shí)驗(yàn)中的誤差有關(guān)。徐耀等[9]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，刺五加皂甙可能通過抑制海馬區(qū)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)，而改善慢性腦缺血大鼠認(rèn)知功能。郭冷秋等[10]對(duì)記憶障礙大鼠的研究表明，刺五加能明顯增強(qiáng)SD大鼠的記憶能力(尋找時(shí)間縮短，錯(cuò)誤次數(shù)減少，認(rèn)知率提高)，此作用可能與增強(qiáng)大鼠海馬區(qū)突觸可塑性有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中苯巴比妥+刺五加組大鼠與對(duì)照組大鼠比較，平均逃避潛伏期及穿越平臺(tái)象限有效區(qū)次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明刺五加對(duì)未成熟腦起到了保護(hù)作用。

3.2 托吡酯對(duì)未成熟腦學(xué)習(xí)記憶的影響

托吡酯是吡南果糖氨基磺酸酯化合物，通過多種機(jī)制抗癲癇，是治療難治性癲癇的有效藥物之一，目前已經(jīng)作為新型抗癲癇藥物在臨床中廣泛使用。托吡酯可用于治療部分性和全面性癲癇，尤其是難治性癲癇，臨床療效肯定。部分患者有記憶力下降、注意力不集中、言語流暢性降低、找詞困難等認(rèn)知障礙[11]。李晶等[12]的研究發(fā)現(xiàn)可引起健康幼鼠學(xué)習(xí)記憶能力的損害，長(zhǎng)程使用學(xué)習(xí)記憶能力損害較短程組更為明顯，與之相一致的是光鏡下托吡酯長(zhǎng)程組海馬錐體細(xì)胞出現(xiàn)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞膜皺縮等形態(tài)學(xué)改變，而托吡酯短程組及對(duì)照組無此現(xiàn)象，說明托吡酯對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力損害可能與用藥時(shí)程有一定的關(guān)系。也有研究發(fā)現(xiàn)，生后7d的SD大鼠給予灌胃40mg/kg,連續(xù)給藥28d，35d時(shí)觀察海馬背側(cè)齒狀回顆粒細(xì)胞增殖、成熟及分化與正常對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。除了有效的抗驚厥作用外，有研究證明托吡酯可以通過BDNF/TrKB依賴ERK通路的激活而衰減谷氨酸的毒性，起到保護(hù)海馬神經(jīng)的作用[14]。研究還發(fā)現(xiàn)托吡酯在新生兒缺血性腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)的作用，可以適度地提高癲癇新生兒的視覺-空間記憶能力[5]。有研究還發(fā)現(xiàn)，托吡酯的治療與認(rèn)知功能障礙之間存在一定的劑量關(guān)系，低劑量(20mg/kg)、中劑量(40mg/kg)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響不明顯，高劑量(80mg/kg)明顯抑制了癲癇大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[15]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組比較，托吡酯干預(yù)組大鼠平均逃避潛伏期無顯著性差異，120s內(nèi)平臺(tái)象限路程與總路程之比、穿越平臺(tái)象限次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明在未成熟腦短期使用中等劑量的托吡酯不會(huì)對(duì)未成熟腦遠(yuǎn)期認(rèn)知產(chǎn)生損害。對(duì)未成熟腦長(zhǎng)期大劑量使用托吡酯是否會(huì)產(chǎn)生遠(yuǎn)期的認(rèn)知損害，出現(xiàn)行為學(xué)上的改變，有待進(jìn)一步的研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：劉小紅]

Influence of Phenobarbital and Topiramate on long-term learning and memory in Rats with immature brain and the protection effect of Acanthopanax

GE Li-ji1, YANG Lin2, HAN Ling1, LIU Yu2, QI Xue-hao3

(1.ShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiXianyang712000,China; 2.SecondAffiliatedHospitalofMedicalCollege,
Xi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710000,China; 3.Children’sHospitalofXi’anCity,ShaanxiXi’an710000,China)

Objective To observe the influence of Phenobarbital (PB) and Topiramate (TPM) on long-term learning and memory of newly-born rats by short-term administration and the protection effect of Acanthopanax. Methods There were two batches of rats. Among the first batch, 30 3-day old healthy Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into 3 groups, control group, PB group and PB combined with Acanthopanax group. Among the second batch, 30 3-day old healthy Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into 3 groups with 10 rats in each, control group, TPM group and TPM combined with acanthopanx group. Hypertonic saline (10mL·kg-1·d-1) was given to the control group, PB group was injected with PB (62.5mg·kg-1·d-1), and PB (62.5mg·kg-1·d-1) and Acanthopanax (5.6g·kg-1·d-1)were injected to PB combined with Acanthopanax group. TMP was injected to TMP group with the dose of 62.5mg·kg-1·d-1, and TMP combined with Acanthopanax group were given 62.5mg·kg-1·d-1of TMP and 5.6g·kg-1·d-1of Acanthopanax. The rats were injected after weighed for three continuous days. They were regularly fed till they were one month old. Finally 8 out of each group were selected to attend the game of Morris water maze. Results The incubation period for searching underwater platform in PB group was longer than the control group, and the difference was significant (t=-3.542,P=0.005). The times passing through the effective area reduced in PB group compared with the control group (t=3.352,P=0.005). However, after adding Acanthopanax, the incubation period (t=1.313,P=0.210) and the times passing through the effective area (t=0.051,P=0.128) had no significant difference from the control group. The incubation period for searching underwater platform in TPM group was significantly longer than the control group (t=-1.920,P=0.075), but the times passing through the effective area was less than the control group (t=1.915,P=0.076). However, TPM group was not significantly different from TPM combined with Acanthopanax group in incubation period (t=-0.597,P=0.560) and the times passing through the effective area (t=1.660,P=0.119). Conclusion Short-term use of PB in immature brain will damage long-term learning and memory, while Acanthopanax has protective effect. Short-term use of moderate dose of TPM in immature brain will not produce long-term learning and memory damage.

Phenobarbital (PB)；Topiramate (TPM)；Acanthopanax；immature brain；learning and memory

2014-12-08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30973224)；醫(yī)院人才培養(yǎng)專項(xiàng)科研基金資助項(xiàng)目[RC(XM)200908]；陜西省科技公關(guān)資助項(xiàng)目[2006k15-G1(2)]

葛利吉(1977-)，女，主治醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事小兒學(xué)習(xí)記憶的研究。

楊 琳，副教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.014

R720.597

A

1673-5293(2015)02-0207-03