錢云

阿爾茨海默病腦萎縮損傷機(jī)制探討

錢云

錢云 副主任醫(yī)師

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常見的癡呆類型，絕大部分為散發(fā)性晚發(fā)型AD，占尸檢和臨床診斷癡呆患者人數(shù)的50%～56%［1］。隨著人口老齡化的加速，目前全球約有3500萬AD患者，其中，發(fā)展中國家約占一半以上。AD是以認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退，日常生活自理能力逐漸喪失為主要表現(xiàn)的大腦退行性疾病。其神經(jīng)病理性特征為細(xì)胞外老年斑沉積、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸數(shù)量減少和神經(jīng)元喪失?；颊叨嘣谠\斷后3～9年內(nèi)因記憶力和其他認(rèn)知領(lǐng)域衰退導(dǎo)致死亡。

AD患者首要的危險因素是衰老。在＞65歲人群中，AD發(fā)病率每5年增加1倍。百歲以上老人數(shù)據(jù)顯示AD并非衰老的必然結(jié)局［2］。最新研究提出用腦萎縮和其他病理情況來說明≥80歲老人癡呆的原因，而不是嚴(yán)重的淀粉樣蛋白或神經(jīng)纖維纏結(jié)負(fù)荷［3］。本文主要針對涉及散發(fā)性晚發(fā)型AD線粒體功能障礙的機(jī)制進(jìn)行闡述，從而對線粒體級聯(lián)假說以及AD病理生理學(xué)有更深的了解。

1 線粒體級聯(lián)假說

1992年提出的包括淀粉樣蛋白假說的很多機(jī)制可能或多或少存在缺陷，而一些衰老相關(guān)的關(guān)鍵過程可能是癡呆的觸發(fā)因素。Swerdlow等［4］于2004年首次提出線粒體級聯(lián)假說，其主要內(nèi)容是：遺傳基因決定了個體基線線粒體功能；隨著時間推移，遺傳和環(huán)境因素決定線粒體功能變化率；基線線粒體功能和線粒體功能變化率影響AD發(fā)病年齡。該假說是在肯定β淀粉樣蛋白（β?amyloid，Aβ）在AD病理生理學(xué)中的作用基礎(chǔ)上，將淀粉樣蛋白假說補(bǔ)充為在遺傳因素作用下，以線粒體功能老化為載體的環(huán)路機(jī)制。

2 線粒體損傷機(jī)制

Aβ是一種強(qiáng)有力的線粒體毒素，抑制了線粒體關(guān)鍵的酶，使細(xì)胞色素C氧化酶受到攻擊，導(dǎo)致電子傳遞、ATP產(chǎn)生、氧耗量和線粒體膜電位均受到破壞，線粒體超氧化物自由基形成增加，轉(zhuǎn)化為過氧化氫引起氧化應(yīng)激、釋放細(xì)胞色素C，導(dǎo)致凋亡發(fā)生。

從轉(zhuǎn)基因動物和AD患者大腦分離出的線粒體結(jié)構(gòu)被破壞，其中有Aβ蓄積，正常細(xì)胞在給予散發(fā)性AD患者的線粒體DNA后出現(xiàn)相似的變化［5］。乙醇脫氫酶是線粒體結(jié)合Aβ的靶點(diǎn)。在AD和正常衰老過程中，線粒體DNA經(jīng)受高水平的氧化損傷，大腦線粒體基因組的不穩(wěn)定性和不可修復(fù)使線粒體DNA突變逐漸累積，動力蛋白樣運(yùn)載蛋白氧化產(chǎn)生的線粒體碎片可引起AD突觸喪失［6］。

2.1 氧化應(yīng)激 1990年，Sohal教授首次提出了氧化應(yīng)激的概念，即氧化物超過了機(jī)體自身的抗氧化能力，從而引起組織的分子氧化導(dǎo)致組織損傷。AD和正常衰老大腦的線粒體功能障礙釋放氧自由基，導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在病理性改變發(fā)生之前就可以檢測到氧化應(yīng)激損傷的生物學(xué)標(biāo)志物［7］。

Aβ是氧化應(yīng)激的主要起始因素，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量活性氧和活性氮。晚期糖基化終產(chǎn)物受體介導(dǎo)Aβ對神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管細(xì)胞的促氧化效應(yīng)。線粒體過氧化氫很容易彌散到細(xì)胞質(zhì)參與金屬離子催化羥自由基生成。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后能產(chǎn)生大量高度彌散的一氧化氮自由基。膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)生成毒性醛類引起線粒體酶功能下降，多種蛋白質(zhì)被直接氧化，產(chǎn)生羰基和硝化衍生物。隨后，鈣離子的膜通透性增加、膜內(nèi)外離子失衡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受損，加劇了能量代謝障礙［8］。

高水平的二價金屬離子（鐵、銅和鋅）、鋁和活性氧能夠介導(dǎo)神經(jīng)變性過程。這些金屬離子也能促進(jìn)tau蛋白聚集和空間構(gòu)象改變。鋅離子在低濃度時通過封閉Aβ級聯(lián)反應(yīng)通道或與銅離子競爭結(jié)合Aβ保護(hù)細(xì)胞。

盡管動物模型和許多老年人群的橫斷面研究顯示抗氧化劑攝入和認(rèn)知功能表現(xiàn)相關(guān)，但抗氧化劑的隨機(jī)對照臨床試驗普遍失?。?］。螯合劑可能有害是因為許多酶的生理活性依賴于二價金屬離子。

2.2 胰島素信號通路 胰島素通過調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白的代謝影響Aβ的產(chǎn)生和運(yùn)輸。腦內(nèi)胰島素信號通路涉及突觸功能和能量代謝平衡，影響學(xué)習(xí)和記憶功能。同時，衰老和壽命也受胰島素影響。糖耐量減退和2型糖尿病被認(rèn)為是癡呆的危險因素。AD患者發(fā)生空腹胰島素水平升高和葡萄糖利用率低（外周抵抗），大腦胰島素受體水平、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和其他胰島素信號通路成分是減少的（中樞抵抗）。通過激活磷脂酰肌醇?3激酶?Akt（蛋白激酶B）和絲裂原激活蛋白激酶信號通路，胰島素和腦源性胰島素樣生長因子1啟動腦內(nèi)多種信號通路［10］。目前尚不清楚該信號通路在AD中是代償性上調(diào)還是病理性下調(diào)。

在正常衰老狀態(tài)下，升高的血清葡萄糖能夠直接破壞海馬結(jié)構(gòu)、上調(diào)tau蛋白激酶、激活糖原合成酶激酶3β，促使AD腦內(nèi)胰島素降解酶水平下降［11］。胰島素抵抗致使神經(jīng)元能量缺乏、對氧化應(yīng)激等代謝損害易感和突觸可塑性受損。給予轉(zhuǎn)基因小鼠噻唑烷類藥物能夠預(yù)防AD樣損害和認(rèn)知功能下降，AD患者臨床研究也顯示療效顯著。

2.3 血管因素 血管損傷和腦實質(zhì)炎癥引起AD腦內(nèi)蛋白質(zhì)氧化和聚集循環(huán)持續(xù)存在，卒中和白質(zhì)病變導(dǎo)致認(rèn)知功能減退加速［12］。60%～90%的AD患者罹患缺血性卒中，尸檢證實約1／3的AD患者發(fā)生嚴(yán)重的腦梗死。相反，約1／3的血管性癡呆患者出現(xiàn)AD特征性的病理損害。盡管臨床和影像學(xué)表現(xiàn)能夠識別“純的”血管性癡呆，事實上，大部分癡呆是混合性癡呆。＞90%的AD患者出現(xiàn)腦淀粉樣血管病變、毛細(xì)血管畸形、血腦屏障破壞和大血管動脈粥樣硬化等病理變化，但上述任一變化均不能單獨(dú)解釋AD患者腦血流對稱性減少，這可能反映了大腦局部能量利用障礙［13］。

有學(xué)者認(rèn)為AD患者通過受損的血管周圍通道和血腦屏障清除Aβ的功能減退。Aβ40多由神經(jīng)元、退化的肌細(xì)胞和外周循環(huán)產(chǎn)生，沉積在小動脈管壁上使血管收縮增強(qiáng)。Aβ對內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也具有毒性，在高齡人群易導(dǎo)致腦葉出血。“神經(jīng)血管解偶聯(lián)”假說認(rèn)為Aβ通過血腦屏障運(yùn)輸異常是由于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物受體表達(dá)失衡造成，兩者分別介導(dǎo)Aβ流出和流入［14］。

除了預(yù)防卒中以外，目前針對AD合并血管病變尚無特異性治療。觀察性研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的中樞效應(yīng)與患者每年認(rèn)知功能減退相關(guān)，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的高血壓患者很少發(fā)生AD特征性的病理變化［15］。葉酸通過降低同型半胱氨酸水平，可能降低AD的患病風(fēng)險，但并不能改善AD患者的認(rèn)知功能。在Aβ進(jìn)入血管腔隙后，血管淀粉樣蛋白沉積、微出血和血管源性水腫事件發(fā)生概率增加，Aβ免疫治療的安全性因此受到質(zhì)疑。

2.4 神經(jīng)炎癥 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞集中于原纖維斑塊周圍，它們分泌的生物化學(xué)標(biāo)志物在AD患者大腦中是升高的［16］。初期小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和降解Aβ，而長期激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放白介素?1、白介素?6及腫瘤壞死因子α等一系列炎癥因子和趨化因子。與血管細(xì)胞相似，表達(dá)晚期糖基化終產(chǎn)物受體的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠結(jié)合Aβ，從而使細(xì)胞因子、谷氨酸和一氧化氮生成增多［17］。細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞向生成斑塊的腦內(nèi)遷移，進(jìn)而有效吞噬和清除沉積的Aβ，如果采用遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法清除這些細(xì)胞則導(dǎo)致斑塊負(fù)荷增加［18］。

Aβ原纖維和小膠質(zhì)細(xì)胞能夠激活經(jīng)典的補(bǔ)體通路。神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊含有補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C1q和C5b?9。Aβ通過激活核因子?κB，激活星型膠質(zhì)細(xì)胞生成和釋放補(bǔ)體C3，對神經(jīng)元造成損害。激活的星型膠質(zhì)細(xì)胞還釋放α1?抗胰蛋白酶、α2?巨球蛋白和C反應(yīng)蛋白等急性期反應(yīng)物，可以加重或改善AD［19］。盡管AD血腦屏障的破壞涉及炎癥反應(yīng)，但它并不能肯定導(dǎo)致單核細(xì)胞或淀粉樣蛋白從外周循環(huán)系統(tǒng)流入大腦。

多項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥能夠降低AD患病風(fēng)險和延緩疾病進(jìn)展，其作用機(jī)制包括選擇性的減少Aβ42、抑制環(huán)氧化酶?2或前列腺素E2受體、激活小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和過氧化物酶體增殖物激活受體?γ。

2.5 鈣信號 AD等神經(jīng)變性疾病常見細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平穩(wěn)態(tài)和鈣離子信號通路受損［20］。細(xì)胞漿內(nèi)鈣濃度升高能夠誘導(dǎo)Aβ聚集和淀粉樣蛋白生成。穩(wěn)態(tài)鈣離子水平受早老素調(diào)控，早老素基因突變可能破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子水平穩(wěn)態(tài)，主要效應(yīng)是增加Aβ42水平，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子蓄積和促進(jìn)鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)。導(dǎo)致AD相關(guān)的神經(jīng)元內(nèi)鈣離子信號變化的原因目前尚不明確，很有可能與衰老引起的線粒體功能障礙相關(guān)，而這種線粒體功能障礙可能是因為線粒體氧化應(yīng)激損傷所致。

谷氨酸增加細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度，進(jìn)而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道，長期的興奮性氨基酸受體激活能夠加重晚期AD神經(jīng)元損傷［21］。然而，關(guān)于AD興奮性氨基酸過度激活的證據(jù)不多。

Aβ參與構(gòu)建類脂膜上電壓依賴性的陽離子通道，最終引起鈣離子攝取和神經(jīng)炎性變性。谷氨酸能夠間接地興奮電壓門控性鈣離子通道，谷氨酸等興奮性氨基酸結(jié)合N?甲基?D?天冬氨酸（N?methyl?D?as?partate，NMDA）受體后，引起NMDA離子通道開放，鈣離子內(nèi)流增加可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，而美金剛可阻斷這一病理過程［21］。鈣離子通道阻滯劑除了具有神經(jīng)保護(hù)作用，還有抗淀粉樣蛋白沉積、抗tau蛋白形成、拮抗磷脂酶活性、抗血小板聚集、抗氧化應(yīng)激和抗炎活性等功效［22］。自美國食品藥品管理局批準(zhǔn)后，NMDA受體阻滯劑美金剛已被廣泛應(yīng)用，該藥適用于多種類型癡呆及AD各期患者。

2.6 軸索運(yùn)輸缺陷 軸突運(yùn)輸以囊泡樣運(yùn)輸形式進(jìn)行，AD患者中可發(fā)現(xiàn)由異常堆積的細(xì)胞器及囊泡組成的軸突腫脹，提示軸突運(yùn)輸可能受到了破壞［23］。越來越多的證據(jù)提示軸突改變可能早于Aβ和tau蛋白積聚，因此軸突運(yùn)輸缺陷可能是AD的一個早期信號并在神經(jīng)變性發(fā)生中起重要作用。

淀粉樣前體蛋白β位點(diǎn)裂解酶1（beta?site amyloid precursor pro?tein?cleaving enzyme 1，BACE?1）和早老素1經(jīng)歷快速順向運(yùn)輸?shù)酵挥|終端，Aβ和其他蛋白水解衍生物在該處釋放。軸突運(yùn)輸功能受損導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白、囊泡和驅(qū)動蛋白在軸突腫脹，Aβ在局部和神經(jīng)變性部位堆積。然而，淀粉樣前體蛋白是否為動力蛋白復(fù)合體充當(dāng)決定性的貨物囊泡受體仍不清楚。此外，缺乏淀粉樣前體蛋白的小鼠仍有活力，僅有輕微的突觸和學(xué)習(xí)能力缺陷，提示該作用并不重要。雖然如此，AD特征性的病理解剖分布提示微管功能失調(diào)，因為tau蛋白空間構(gòu)象異常主要分布在皮質(zhì)投射區(qū)。更重要的是，在各期AD患者和動物模型中均發(fā)現(xiàn)白質(zhì)傳導(dǎo)束功能缺陷?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，藥物破壞微管并抑制tau蛋白磷酸酶可引起相似的軸突腫脹和突觸功能衰竭，而穩(wěn)定微管的藥物能夠彌補(bǔ)受損的tau蛋白功能并維持或恢復(fù)有效的軸突運(yùn)輸［25］。

2.7 異常的細(xì)胞周期 在輕度認(rèn)知功能損害和各期AD患者均可檢測到異常的細(xì)胞周期重啟標(biāo)志物，在G1?S期調(diào)控點(diǎn)最突出，此刻已完成DNA復(fù)制，生成四倍體神經(jīng)元，激活有絲分裂細(xì)胞周期蛋白，但沒有發(fā)生有絲分裂。維持細(xì)胞周期通道的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白（cyclin dependent kinase inhibitors，CKI）功能在AD患者中也存在缺陷。氧化應(yīng)激和DNA損傷劑，包括Aβ和羧基末端99個氨基酸的BACE?1生成物C99，均誘導(dǎo)神經(jīng)元DNA復(fù)制和死亡。

Busser等［26］提出AD細(xì)胞周期正常抑制失效這一假說，細(xì)胞周期調(diào)控異常，特別是細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin de?pendent kinase，CDK）和CKI表達(dá)異?；虍愇槐磉_(dá)，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。

2.8 膽固醇代謝異常 膽固醇代謝缺陷引起AD是一個令人感興趣的假說，因為它與載脂蛋白（apolipoprotein E，APOE）遺傳風(fēng)險、淀粉樣蛋白產(chǎn)生及聚集和AD的血管病變關(guān)系密切［27］。然而，這個假說仍缺乏足夠的證據(jù)。膽固醇是神經(jīng)元細(xì)胞膜的重要組成部分，集中在鞘脂的島嶼——“脂筏”［28］。筏是組合β?分泌酶、γ?分泌酶和加工淀粉樣前體蛋白生成Aβ的流線型平臺。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性APOE是腦內(nèi)主要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。晚發(fā)型AD患病風(fēng)險的一個主要決定因素是APOE異構(gòu)體（APOE2、APOE3或APOE4），單個E4等位基因使患病風(fēng)險增加4倍，2個E4等位基因使患病風(fēng)險增加19倍［1］。APOE4促進(jìn)Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，不僅是一個病理性伴侶分子，而且促進(jìn)健康的膜脂質(zhì)變和攝取脂蛋白顆粒效率最低。

成年期高血清膽固醇水平使AD患病風(fēng)險增加。他汀類藥物的應(yīng)用能夠降低AD患病風(fēng)險。他汀類藥物可以在細(xì)胞膜池中游離膽固醇，但下調(diào)炎癥反應(yīng)和類異戊二烯、上調(diào)α?分泌酶和血管功能等其它作用不依賴于膽固醇。他汀類藥物改善AD患者認(rèn)知功能的臨床研究仍未達(dá)成定論。因此，他汀類藥物的臨床獲益仍處于爭議之中，限制膽固醇酯化反應(yīng)是一種可選擇的藥理學(xué)路徑［29］。

3 小結(jié)

到目前為止，針對散發(fā)性AD仍然缺乏有效治療手段。近年來隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)等多學(xué)科知識和研究手段的快速發(fā)展，通過基因表達(dá)和全基因組關(guān)聯(lián)研究確定的其他分子機(jī)制或危險基因都可以作為特異性藥理學(xué)靶點(diǎn)。選擇健康生活方式、開發(fā)多靶點(diǎn)藥物來預(yù)防或治療AD逐漸受到大家重視。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.002

2015?02?26）

210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年神經(jīng)科