金蕓

摘 要：隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，我國糖尿病患者的數(shù)量也在日趨增加，給人們的身體健康造成巨大影響。由于瑞格列奈具有服藥方式靈活、不良反應(yīng)少以及耐受性非常好的特點(diǎn)，成為治療Ⅱ型糖尿病的重要藥物，文章主要闡述了瑞格列奈及其中間體的合成方法，并對各種合成方法進(jìn)行分析比較，探討適合瑞格奈特及其重要中間體合成的工藝。

關(guān)鍵詞：瑞格列奈；合成；中間體；糖尿病

隨著糖尿病患者數(shù)量的增加，對治療糖尿病藥物的需求量也在迅速增加。瑞格列奈，又名諾和龍，它是一種新型降糖藥，對Ⅱ型糖尿病有很好的治療效果。瑞格列奈被人們稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”，它主要是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并且具有“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”的治療特點(diǎn)，能夠適應(yīng)于不同生活方式的糖尿病患者，促進(jìn)患者糖代謝規(guī)律的恢復(fù)，從而提高患者生活的質(zhì)量。瑞格列奈，能夠安全迅速地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而且對胰島β細(xì)胞有良好的保護(hù)作用，能有效延緩糖尿病的發(fā)展，減少糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生的幾率。瑞格列奈治療效果良好，市場前景廣闊。

1 瑞格列奈的合成

瑞格列奈1998在美國首次上市后，于2000年在中國上市，是由BoehringerIngelheim公司和NovoNordisk公司聯(lián)合開發(fā)出來的。瑞格列奈的合成方法最先由BoehringerIngelheim 提出，合成的主要過程為：2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯和（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺，在羰基二咪唑，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳作用下縮合成瑞格列奈乙脂，再經(jīng)過水解得到瑞格列奈。這種合成方法由于處理過程繁瑣，生產(chǎn)率低，而且需要多次純化才能達(dá)到較高的純度，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

采用瑞格銨鹽和2-[4-（乙氧羰基）-3-乙氧苯基]乙酸（化合物3）作為合成的起始原料，然后使用“一鍋法”進(jìn)行瑞格列奈的合成，能夠有效減少合成過程中物料的損失。具體合成過程如下：（1）鹽解；在反應(yīng)瓶中加入160g的瑞格銨鹽、750ml乙酸乙酯和250ml的水，并將其攪拌均勻，然后滴加10%氫氧化鈉水溶液，將pH值調(diào)到9-10，同時將溫度控制在10℃以下。然后收集并合并有機(jī)相，將有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸出乙酸乙酯，并得到化合物4（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）-苯基]丁胺。（2）縮合反應(yīng)；在化合物4中加入瑞格酸和乙酸乙酯，溶解完全后加入特戊酰氯，在溫度低于0℃時滴加瑞格胺，并用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，滴加完成后滴加三乙胺，并繼續(xù)進(jìn)行保溫攪拌。當(dāng)瑞格酸的殘留小于0.5%時加入純化水開始分液，收集有機(jī)相和乙酸乙酯，如果濃縮瓶內(nèi)開始有固體析出，結(jié)束蒸餾，經(jīng)過減壓干燥后得到化合物2。（3）水解反應(yīng)；在反應(yīng)瓶中加入化合物2和無水乙醇，通過加熱使中間體溶解，當(dāng)溫度達(dá)到50℃時滴加氫氧化鈉，滴加結(jié)束后繼續(xù)加熱，在60-65℃之間進(jìn)行2小時的保溫攪拌，并進(jìn)行TLC檢測。然后降溫滴加鹽酸溶液并抽濾，使用冷純化水洗滌濾餅，記錄和稱量濕品的重量。將濕品碾碎并減壓干燥，得到瑞格列奈粗品。（4）重結(jié)晶；在反應(yīng)瓶中加入瑞格列奈粗品105g、純化水1600ml和無水乙醇1850ml，然后將其加熱，瑞格列奈粗品全部溶解后加入活性炭10g，帶回流反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，以室溫進(jìn)行慢攪析晶。用純化水洗滌濾餅后減壓干燥濕品，就可以得到純度為99.8%的瑞格列奈了。

2 中間體S-3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁胺（2）的合成這種中間體的合成主要有三種合成方法，具體如下：

2.1 動力學(xué)拆分

把N-乙?；?L-谷氨酸與外消旋體（2）加入到甲醇和丙酮的混合液中，然后在室溫下對其進(jìn)行攪拌，對反應(yīng)液進(jìn)行過濾得到固體產(chǎn)物氨水堿化，然后用乙醚萃取得到目標(biāo)產(chǎn)物。這種合成方法雖然收率不是很高，但是純度很高。

2.2 手性輔基控制手性合成

將Raney-Ni/HCOOH 的條件下反應(yīng)的產(chǎn)物在與R-1-苯基乙胺進(jìn)行反應(yīng)，并在室溫下攪拌，然后與三叔丁基鎂鋁，在四氫呋喃的環(huán)境下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，結(jié)束反應(yīng)后冷卻至室溫，然后還原就可得到具有手性的化合物。

2.3 催化不對稱合成

這種合成方法首先是在乙酸酐存在的條件下，在0℃時進(jìn)行反應(yīng)，然后在手性催化劑Ru（OAc）2[（S）-BINAP]的作用下還原，最后在濃鹽酸的作用下，經(jīng)過水解反應(yīng)便可得到產(chǎn)物。但是這種合成方法所需原料來源不方便，對稱合成中催化還原的條件比較苛刻，而且必須由其他化合物合成。

3 中間體3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸（3）的合成

根據(jù)Salman等提出的合成方法，即以4-甲基水楊酸作為合成的主要原料，在35～40℃和堿性條件下，分批加入溴乙烷，通過酯化反應(yīng)的發(fā)生生成酯類化合物，在反應(yīng)的過程中應(yīng)保持溫度不變，然后依次發(fā)生溴代、氰代、酯化等化學(xué)反應(yīng)，最后再通過水解反應(yīng)得到中間體。這種合成方法雖然所需原料簡單易得，但是由于反應(yīng)步驟非常多，從而導(dǎo)致產(chǎn)率比較低。除此之外，由于在合成的過程中采用了毒性比較大的氯化氫、氰化鈉以及四氯化碳等反應(yīng)試劑，必須在低溫下（-75℃）反應(yīng)，不適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。

除上述合成方法之外，王迷娟等提出采用4-甲基水楊酸作為中間體的合成原料，通過與溴化四丁胺以及硫酸二乙酯，溶于二氯甲烷和水的混合液中，不斷攪拌得到酯化產(chǎn)物。然后在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，往THF中加入二異丙胺，等溫度降到-78℃以下時加入丁基鋰正己烷溶液，邊攪拌的同時邊加入之前得到的酯化產(chǎn)物，過30分鐘后再加入氯甲酸乙酯的THF溶液，在攪拌3小時后加入氯化銨溶液，將溫度升至室溫，并調(diào)節(jié)pH值和洗滌，最后將產(chǎn)物溶于乙醇中，攪拌并加入氫氧化鈉溶液，通過水解反應(yīng)就可得到產(chǎn)物.這種合成方法反應(yīng)路線較短，而且各中間體均無需進(jìn)行純化，所以產(chǎn)率較高，只是在合成的過程總也需要-78℃的低溫。

4 結(jié)束語

瑞格列奈在合成的過程中可能會存在試劑較貴或者發(fā)生反應(yīng)的條件等不大適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題，瑞格列奈作為一種重要的降糖藥物，能有效解決糖尿病患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，所以，對其合成的思路我們應(yīng)進(jìn)一步研究探討，不斷探尋經(jīng)濟(jì)高效而又環(huán)保的合成方法。在瑞格列奈重要中間體的合成過程中，我們應(yīng)充分考慮到原料的價格、反應(yīng)條件、反應(yīng)對環(huán)境的影響等諸多因素，使合成方法盡可能符合環(huán)保和節(jié)能的要求。

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