何偉

摘要：雖然新方法及新理念引入現(xiàn)代證候研究，使證候研究層次不斷得到拓寬，研究水平日益深化，但在證候核心理論認(rèn)識和共性研究方法上，仍未取得中醫(yī)藥界的廣泛共識，究其根本是由于證候具有系統(tǒng)復(fù)雜特性，一時(shí)難以被完全闡釋，需要循序漸進(jìn)的認(rèn)識及發(fā)展過程，也與當(dāng)前主流證候研究缺乏整體回顧、梳理與分析有關(guān)，導(dǎo)致各證候研究未能有效滲透，制約著證候研究協(xié)同發(fā)展進(jìn)程。本文歸納和分析證候研究重點(diǎn)領(lǐng)域概況，并簡要闡述各自的不足或發(fā)展的建議，希冀對于完善未來證候研究領(lǐng)域、豐富證候研究方法、促進(jìn)證候研究的必要滲透有所裨益。

關(guān)鍵詞：證候；理論研究；臨床研究；實(shí)驗(yàn)研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.005

中圖分類號：R228 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）07-0014-03

雖然證、證候及其相關(guān)概念在中醫(yī)古典醫(yī)籍中屢見不鮮，但多限于疾病臨床特征闡釋，并與診斷與治療實(shí)踐密切相關(guān)，而現(xiàn)代中醫(yī)證候研究借助于循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、分子生物學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)、天文學(xué)，以及其他相關(guān)交叉學(xué)科技術(shù)與方法，其研究范疇、研究方法、研究層次、研究意義等得到極大拓寬與深化，并在證候概念、證候標(biāo)準(zhǔn)化、證候動物模型等研究重點(diǎn)領(lǐng)域呈現(xiàn)出趨向性。

1 證候概念研究

證候概念研究一直是證候研究領(lǐng)域最為活躍的焦點(diǎn)，從證候及其相關(guān)概念的語義辨析，如對“癥”“證”

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2013CB532002）

“證候”涵義辨析[1]；到證候概念形成的哲學(xué)思辨，如證候概念形成的辯證邏輯分析顯示，證候形成過程經(jīng)歷了從經(jīng)驗(yàn)積累到前科學(xué)概念，從前科學(xué)概念到科學(xué)概念，進(jìn)而與原有理論體系相融合的基本環(huán)節(jié)[2]，再到證候特性的現(xiàn)代科學(xué)詮釋，如證候概念內(nèi)涵的詮釋認(rèn)為，證候具有“內(nèi)實(shí)外虛”“動態(tài)時(shí)空”和“多維界面”等特征[3]。上述研究從不同側(cè)面揭示了證候概念的內(nèi)涵和外延。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，證候內(nèi)涵應(yīng)該是簡單的，絕沒有那些憑空想象出來的內(nèi)涵[4]，而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為證候?qū)儆趶?fù)雜系統(tǒng)科學(xué)概念，應(yīng)采用多學(xué)科交叉理論及方法，從時(shí)間及空間維度，闡釋證候概念的不同層次涵義。筆者認(rèn)為，證候概念既要著眼于證候本身及其解構(gòu)單元研究，又不能脫離中醫(yī)病癥整體，從考察疾病整體特性出發(fā)，有助于把握證候的共性特征，而綜合不同系統(tǒng)疾病證候個(gè)性特征，是全面揭示證候概念內(nèi)涵和外延的必要條件。若能借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病發(fā)生、發(fā)展、演變機(jī)理的系統(tǒng)生物學(xué)認(rèn)識，對證候研究體系的構(gòu)建更具有方法論的指導(dǎo)意義。

2 證候標(biāo)準(zhǔn)化研究

證候作為辨證論治理論的核心，其標(biāo)準(zhǔn)化是規(guī)范中醫(yī)藥學(xué)術(shù)理論體系的首要任務(wù)，證候標(biāo)準(zhǔn)化主要體現(xiàn)在證候概念標(biāo)準(zhǔn)化、證候名稱標(biāo)準(zhǔn)化、證候分類標(biāo)準(zhǔn)化、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)化等。目前，證候名稱及分類標(biāo)準(zhǔn)化研究已有中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證分類與代碼·中醫(yī)證候名稱與分類代碼》、中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》、中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，以及其他證候標(biāo)準(zhǔn)化研究成果，如《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》等，但由于研究角度及知識體系差異，證候標(biāo)準(zhǔn)化成果間彼此仍有出入，使證候標(biāo)準(zhǔn)使用者莫衷一是。拋開證候標(biāo)準(zhǔn)化成果本身不談，如何使其得到中醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可和應(yīng)用，更是一項(xiàng)艱巨而漫長的工程。由于現(xiàn)代中醫(yī)藥教育是中醫(yī)藥學(xué)傳承與發(fā)展的主體，建議側(cè)重向中醫(yī)藥教育推行證候標(biāo)準(zhǔn)化研究成果，逐步構(gòu)建證候標(biāo)準(zhǔn)化乃至中醫(yī)藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化體系。而證候分類標(biāo)準(zhǔn)化及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)化研究，在挖掘古典醫(yī)籍病證分類及臨床診療經(jīng)驗(yàn)同時(shí)，還應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)研究理念，注重緊密結(jié)合證候臨床流行病學(xué)，合理設(shè)定證候分類及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 證候動物模型研究

借助于證候動物模型來闡釋中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和中藥藥理機(jī)制，是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥客觀化和科學(xué)化的創(chuàng)新舉措。證候動物模型采用單因素或多因素中醫(yī)病因造模方法，或結(jié)合西醫(yī)疾病模型，在實(shí)驗(yàn)動物上復(fù)制中醫(yī)證候表現(xiàn)，如以0～1 ℃冰水刺激建立大鼠寒凝血瘀模型[5]，用慢性束縛方法建立大鼠肝郁脾虛證模型[6]，以半高脂飼料結(jié)合聲、光、電刺激法建立大鼠氣滯血瘀模型[7]等。但證候動物模型自身的局限性使其科學(xué)性受到一定質(zhì)疑：①證候與疾病互為關(guān)聯(lián)，但證候動物模型卻將兩者截然分開，先以手術(shù)、藥物、理化等方法模擬疾病模型，再模擬證候模型，這有悖于臨床證候?qū)嶋H表現(xiàn)；②證候造模方法差強(qiáng)人意，尤其是情志疾病的證候動物模型，難以模擬人體真實(shí)證候表現(xiàn)；③缺乏公認(rèn)、客觀、穩(wěn)定、可重復(fù)的證候動物模型及指標(biāo)驗(yàn)證體系；④大多數(shù)中醫(yī)證候形成受內(nèi)外因素影響，雖然證候動物模型也采用多病因造模方法，但只是模擬外環(huán)境因素作用，仍不能有效整合內(nèi)外致病因素的綜合作用。盡管目前的證候動物模型研究存在諸多問題，但對于中醫(yī)證候生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的篩選及評價(jià)來說，是不可或缺的重要途徑和手段，建立符合中醫(yī)病因病機(jī)特點(diǎn)的證候動物模型，仍是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的迫切需求之一。

4 證候生物學(xué)實(shí)質(zhì)研究

以現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)揭示證候?qū)嵸|(zhì)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的有力手段，其研究思路首先是進(jìn)行疾病證候分類，探討客觀指標(biāo)與證候相關(guān)性，并篩選證候生物學(xué)標(biāo)志物，如臟腑證候?qū)嵸|(zhì)、陰陽證候?qū)嵸|(zhì)、寒熱證候?qū)嵸|(zhì)、血瘀證候?qū)嵸|(zhì)、表觀遺傳學(xué)證候?qū)嵸|(zhì)等[8]。然而，隨著對單一指標(biāo)及有限指標(biāo)群闡釋證候系統(tǒng)性特征缺陷認(rèn)識，以及系統(tǒng)科學(xué)被引入中醫(yī)藥現(xiàn)代研究領(lǐng)域，近年來倡導(dǎo)以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)平臺開展證候?qū)嵸|(zhì)研究[9]。雖然以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段及語言詮釋中醫(yī)證候?qū)傩约疤卣魇直匾?，但這種研究理念不應(yīng)無限地應(yīng)用于中醫(yī)理論范疇的各個(gè)層次，而應(yīng)明晰其適用性及局限性，如探尋陰陽、寒熱等辨證綱領(lǐng)性概念的證候生物學(xué)標(biāo)志物，其結(jié)論能否真正說明陰陽及寒熱共性特征，或是以偏概全，只是某一臟腑、組織的陰陽及寒熱個(gè)性特征，值得進(jìn)一步商榷。所以，在證候概念內(nèi)涵、證候分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)化、證候動物模型等研究取得突破進(jìn)展前，證候生物學(xué)實(shí)質(zhì)研究證據(jù)尚缺乏足夠力度。

5 證候臨床流行病學(xué)研究

證候臨床流行病學(xué)研究主要采用橫斷面調(diào)查進(jìn)行，以德爾菲法設(shè)計(jì)證候?qū)＜艺{(diào)查問卷，獲取臨床專家對疾病證候特征的認(rèn)識，如通過編制SARS中醫(yī)證候特征及其演變規(guī)律專家調(diào)查問卷，以德爾菲法調(diào)整問卷結(jié)構(gòu)及內(nèi)容，以聚類分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)移概率矩陣等方法，歸納SARS證候特征及演變規(guī)律[10]?；蛞耘R床流行病學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究等，結(jié)合證候量表，采集患者癥狀、體征及舌脈信息，通過中醫(yī)師證候判定方法，或統(tǒng)計(jì)分析方法，獲取反映疾病的證候要素特征及其靶位，如以多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究觀察840例兒童肺炎用藥前后證候類型變化[11]。雖然已開展的多系統(tǒng)疾病證候臨床流行病學(xué)調(diào)查研究對豐富疾病證候分布認(rèn)識、提高臨床辨證準(zhǔn)確性及針對性等具有重要貢獻(xiàn)，但也存在研究水平及質(zhì)量參差不齊、研究細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)不夠規(guī)范、研究實(shí)施不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐栴}。其影響因素主要有：①證候調(diào)查問卷或證候量表設(shè)計(jì)的代表性及合理性。問卷或量表設(shè)計(jì)應(yīng)切實(shí)反映研究目的，不應(yīng)使證候信息采集者及被采集者對條目及量表內(nèi)容產(chǎn)生歧義。②樣本含量。通常證候研究需要大樣本含量獲得較高統(tǒng)計(jì)效能，但限于研究規(guī)模、人力及財(cái)力，目前開展的證候流行病學(xué)調(diào)查仍以小樣本含量為主，少見大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上的疾病證候特征調(diào)查。③證候信息采集的規(guī)范性及嚴(yán)謹(jǐn)性。采集者及被采集者應(yīng)認(rèn)真負(fù)責(zé)地填寫、回答問卷或量表內(nèi)容，并遵循規(guī)范化的信息采集流程及標(biāo)準(zhǔn)。④證候分析方法。應(yīng)充分考慮研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)類型、樣本含量等因素，選擇適宜的證候分析方法，如小樣本數(shù)據(jù)可選擇隨機(jī)森林或支持向量機(jī)方法。

6 證候臨床療效評價(jià)研究

證候研究主要目的是有效指導(dǎo)臨床診斷和治療，以提高臨床治療的效力及效果，但證候臨床療效評價(jià)方法一直是中醫(yī)藥臨床研究難以取得共識的瓶頸問題。隨著2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]的頒布和實(shí)施，治療前后癥狀積分改善的證候療效評價(jià)方法得到廣泛應(yīng)用，但由于癥狀程度描述、癥狀賦分標(biāo)準(zhǔn)、癥狀評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等難以實(shí)現(xiàn)客觀化，其合理性備受質(zhì)疑，臨床應(yīng)用漸漸受到限制。因此，采取癥狀表現(xiàn)的“是”與“否”判定，或?qū)Y狀的變化程度劃分為加重、無明顯變化、減輕、消失4個(gè)等級[13]，成為避免證候療效評價(jià)主觀因素影響的有力措施。隨著數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法與中醫(yī)藥學(xué)的不斷交融，新的證候療效評價(jià)方法及理念不斷涌現(xiàn)，如基于相似匹配測度[14]、結(jié)局指標(biāo)相關(guān)性[15]、疾病中醫(yī)證候分類[16]等，豐富和拓展了中醫(yī)藥證候療效評價(jià)的思路與方法。

中醫(yī)臨床實(shí)踐歷來強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的辨證論治原則，但目前的證候療效評價(jià)仍為固定的群體證候療效評價(jià)模式，缺乏個(gè)體化證候療效評價(jià)方法及研究實(shí)例。應(yīng)建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的方法學(xué)，并重點(diǎn)開展辨證論治個(gè)體化干預(yù)過程的臨床信息采集與復(fù)雜數(shù)據(jù)分析方法、中醫(yī)藥個(gè)體化療效評價(jià)方法研究，明確個(gè)體化臨床信息采集是實(shí)施個(gè)體化證候療效評價(jià)的前提。個(gè)體化證候療效評價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非線性重復(fù)測量的證候數(shù)據(jù)分析方法是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化證候療效評價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但需要在評價(jià)技術(shù)和方法上有所突破，才能引起證候研究者的切實(shí)關(guān)注。此外，現(xiàn)代中醫(yī)證候臨床研究普遍采用病證結(jié)合評價(jià)模式：①強(qiáng)調(diào)中醫(yī)證候/癥狀改善，如感冒；②強(qiáng)調(diào)疾病療效指標(biāo)改善，如糖尿病、血脂異常等；③強(qiáng)調(diào)疾病療效指標(biāo)及中醫(yī)證候/癥狀同時(shí)改善，如冠心病。因此，針對疾病類型不同，實(shí)施證候療效評價(jià)也應(yīng)該做到“有所為，有所不為”；同時(shí)，證候療效評價(jià)需結(jié)合藥物流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、文獻(xiàn)評價(jià)、數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析等方法，以解決證候療效評價(jià)的復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)問題。

7 結(jié)語

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程加快，現(xiàn)代中醫(yī)證候研究廣度和深度呈擴(kuò)大趨勢，證候臨床研究正在從整體評價(jià)向個(gè)體評價(jià)轉(zhuǎn)變，證候研究方法正在從單一化向多元化發(fā)展，這要求我們應(yīng)不斷對已取得的證候研究成果進(jìn)行歸納及集成分析，也要不斷對證候研究的不足進(jìn)行反思，及時(shí)修正證候研究發(fā)展方向，最終使證候研究成為揭示傳統(tǒng)中醫(yī)藥科學(xué)本質(zhì)的敲門磚。

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（收稿日期：2013-08-21）

（修回日期：2014-12-02；編輯：梅智勝）