張穎

摘 要：為篩選硫酸氫氯吡格雷片的最佳處方，考察不同輔料和制備工藝對硫酸氫氯吡格雷片質(zhì)量的影響。

關(guān)鍵詞：氯吡格雷；研究分析；重要性

處方開發(fā)過程：以原研產(chǎn)品的溶出度為主要指標，進行如下處方工藝篩選。

1 處方篩選依據(jù)

市售硫酸氫氯吡格雷片（波立維）溶出度的考察

市售硫酸氫氯吡格雷片

規(guī)格：75mg

對比項目：溶出度

照2011年中國藥典征求意見稿中硫酸氫氯吡格雷片溶出度檢查項下的規(guī)定，考察市售品在不同溶出介質(zhì)中的溶出度。以水、pH1.0鹽酸溶液、pH2.0鹽酸緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、為溶出介質(zhì)（體積1000ml），轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），依法操作，測定市售品在不同溶出介質(zhì)中的溶出度，結(jié)果見表1、表2、表3、表4。

表1 市售品 溶出介質(zhì)：pH1.0鹽酸溶液

圖1 市售品在pH1.0介質(zhì)中釋放曲線

表2 市售品 溶出介質(zhì)：pH2.0鹽酸緩沖液

圖2 市售品在pH2.0介質(zhì)中釋放曲線

表3 市售品 溶出介質(zhì)：pH4.5醋酸鹽緩沖液

圖3 市售品在pH4.5介質(zhì)中釋放曲線

表4 市售品 溶出介質(zhì)：水

圖4 市售品在水中釋放曲線

由試驗可知，市售品在pH1.0鹽酸溶液、pH2.0鹽酸緩沖液中的溶出度良好；pH4.5醋酸緩沖液中溶出較少；在水中溶出一般。硫酸氫氯吡格雷是堿性藥物，其溶解具有pH依賴性，隨pH值增加，溶解度降低，藥物溶出度減少。

2 處方篩選的過程

根據(jù)原料藥考察和市售硫酸氫氯吡格雷片考察結(jié)果，對本品處方進行篩選，以片劑的硬度、溶出度及有關(guān)物質(zhì)作為選擇依據(jù)。

表5 處方一：（單位：g）

工藝：將原料藥、輔料分別過80目篩，稱取處方量輔料及原料藥過篩混合均勻，將上述粉末在12號沖上壓大片，將大片打碎后過40目與80目篩制顆粒，取40目與80目之間的顆粒，加入處方比例的外加輔料，混合均勻，8.5號沖壓片（片重250mg），即得。

該處方壓大片及壓片過程中粘沖嚴重，甘露醇、甘露醇與乳糖或微晶纖維素的組合使用，會增強氯吡格雷鹽的內(nèi)在粘附趨勢，導致粘沖現(xiàn)象的產(chǎn)生。

改進：以乳糖、MCC為稀釋劑。

工藝：將原料藥、輔料分別過80目篩，稱取處方量輔料及原料藥過篩混合均勻，將粉末在12號沖上壓大片，將大片打碎后過40目與80目篩制顆粒，取40目與80目之間的顆粒，加入處方比例的外加輔料，混合均勻，8.5號沖壓片（片重250mg），即得。

該片粘沖現(xiàn)象略有改善，但依然存在粘沖現(xiàn)象。

結(jié)果：處方二釋放較市售緩慢。

改進：更改崩解劑種類，將崩解劑改成PVPP。