肖鑫武，李 倩，宋 勇，孫文逵

0 引 言

肺腺癌是導(dǎo)致惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)最常見(jiàn)的原因。MPE 常因癌細(xì)胞刺激或癌栓阻塞淋巴管和血管致組織液回流障礙而引起［1］。該病的確診依賴(lài)于胸腔積液脫落腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性或胸膜活檢陽(yáng)性及免疫組化的結(jié)果［2-3］。伴有MPE 的肺腺癌患者已進(jìn)入臨床Ⅳ期，無(wú)藥物治療患者的中位生存時(shí)間僅4 個(gè)月［4］。因此，盡早控制MPE 的產(chǎn)生和發(fā)展是延長(zhǎng)該類(lèi)患者生存時(shí)間的關(guān)鍵。目前MPE 的治療仍通過(guò)胸膜腔內(nèi)藥物注入使胸膜硬化、胸膜腔封閉為主，其他還包括全身靜脈化療、單純胸腔穿刺抽液等［5～6］。硬化劑包括滑石粉、四環(huán)素等強(qiáng)硬化作用的藥物，但常因不良反應(yīng)過(guò)大，在臨床上已很少使用;而順鉑、OK432、香菇多糖等弱硬化劑的臨床效果也難以令人滿意。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(recombinant human mutant tumor necrosis factor-alpha，rhu-TNF)作為新一代多重作用機(jī)制的生物制劑，被臨床應(yīng)用于MPE 治療已近20 年，但其局部規(guī)范化應(yīng)用目前仍顯有報(bào)道。本文以完全引流胸膜腔積液的規(guī)范化治療和足量rhu-TNF 胸膜腔注入的肺腺癌MPE 患者為對(duì)象，觀察rhu-TNF 在MPE 中的切實(shí)療效，從而為該類(lèi)患者的臨床治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013 年3 月至2014 年7 月在我科組織病理或胸腔積液脫落細(xì)胞陽(yáng)性，并排除其他惡性腫瘤胸膜腔轉(zhuǎn)移的肺腺癌伴MPE 患者70例。所有患者接受胸腔內(nèi)單次注入rhu-TNF 的治療，且4 周內(nèi)未接受腫瘤相關(guān)全身治療。所有患者均無(wú)肝、腎功能異常和心功能不全。

1.2 治療方法 所有患者均經(jīng)胸部CT 及超聲檢查證實(shí)有中到大量胸腔積液存在，簽訂胸腔穿刺引流和足量rhu-TNF 胸腔內(nèi)注入知情同意書(shū)?；颊呷◎T跨位或坐位，B 超確定穿刺點(diǎn)后，2%利多卡因胸壁逐層局部麻醉。沿下肋上緣放置7 號(hào)中心靜脈導(dǎo)管，固定后接引流袋引流胸腔積液。胸腔積液引流第1 天≤600 mL，以后每天≤1000 mL，每小時(shí)胸腔積液引流＜100 mL，直至經(jīng)B 超證實(shí)胸腔積液完全排出。胸膜腔內(nèi)注入2%利多卡因100 mg，33 位患者胸腔內(nèi)rhu-TNF 治療前30 min 接受5 mg 地塞米松靜脈應(yīng)用預(yù)處理;按照患者已經(jīng)接受的治療量分為200 萬(wàn)單位和300 萬(wàn)單位，胸膜腔內(nèi)注入等滲鹽水50 mL+rhu-TNF 200 或300 萬(wàn)單位，封管。囑患者平臥，每隔15 分鐘翻身360°，持續(xù)60 min。記錄24 h 內(nèi)患者不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、胸痛、類(lèi)流感樣癥狀。注藥后24 h 開(kāi)放引流管，記錄24 h 引流量，當(dāng)＜100 mL 時(shí)，予以拔除引流管。4 周后復(fù)查胸部CT 及B 超，評(píng)估胸腔積液治療情況，常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。

1.3 效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO 胸腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(complete response，CR)為胸腔積液完全消失持續(xù)4 周以上;部分緩解(partial response，PR)為胸腔積液減少50%以上且持續(xù)4 周以上;無(wú)效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算總有效率為［(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%］。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。總有效率和不良反應(yīng)的差異比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)方法比較。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 70 例肺腺癌伴MPE 并接受rhu-TNF 胸腔內(nèi)注入治療患者中個(gè)體卡氏評(píng)分≥60 分。33 例300 萬(wàn)單位處理患者中培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療30 例，多西他賽聯(lián)合鉑類(lèi)化療3 例。2 組患者年齡、性別、胸腔積液位置比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同劑量處理肺腺癌伴MPE 患者年齡、性別及胸腔積液位置比較Table 1 Comparison of the ages，sexes and locations of pleural effusion between the MPE patients treated with different volumes

2.2 治療療效 70 例肺腺癌患者中獲得CR 24人、PR 33 人、無(wú)效13 人，總有效率81.42%。其中200 萬(wàn)單位處理總有效率較300 萬(wàn)單位處理患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)。地塞米松處理患者總有效率81.82%，非地塞米松處理患者總有效率81.08%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同條件下rhu-TNF 治療的肺腺癌伴MPE 患者療效比較Table 2 Comparison of efficacy between the MPE patients with lung adenocarcinoma treated with different methods

2.3 不良反應(yīng) 70 例患者中出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱(體溫≥38 ℃)、類(lèi)流感癥狀分別為10 例(14.29%)、6 例(8.57%)、7 例(10%)，均無(wú)肝腎功能損傷、骨髓抑制等，總不良反應(yīng)率34.29%(24/70)。200 萬(wàn)單位處理與300 萬(wàn)單位處理患者比較，在胸痛、發(fā)熱以及類(lèi)流感發(fā)生率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值分別為1.00、0.677和0.699)。比較地塞米松預(yù)處理和非地塞米松預(yù)處理患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.18%vs 37.95%，P=0.021)。

3 討 論

MPE 局部治療的目的是控制體液滲入胸膜腔，緩解胸腔積液壓迫肺組織引起的呼吸困難，主要方法包括穿刺抽液術(shù)、胸膜腔置管引流術(shù)和硬化劑注入等［7］。強(qiáng)效硬化劑如滑石粉被認(rèn)為有效率可達(dá)90%，但因劇烈疼痛和呼吸困難的不良反應(yīng)影響了臨床使用［8］。弱硬化劑如OK432 等有效率不超過(guò)50%，只能用于聯(lián)合治療［9］。由于TNF-α 的直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和胸膜的致炎作用，在小鼠模型中能有效控制MPE 的產(chǎn)生［10］。在肺癌患者全身應(yīng)用中，雖證實(shí)TNF-α 有抗腫瘤效用，但發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、嘔吐、低血壓及腎毒性等不良反應(yīng)多，且在胰腺癌小鼠模型中還被證實(shí)有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)［11-13］。因此，TNF-α 全身應(yīng)用于抗腫瘤治療存在爭(zhēng)議。近年來(lái)TNF-α 在臨床中主要通過(guò)局部應(yīng)用發(fā)揮抗腫瘤和胸膜封閉作用，經(jīng)胸腔置管腔內(nèi)局部應(yīng)用經(jīng)重組改構(gòu)后的rhu-TNF 治療MPE 在部分人群中已經(jīng)取得理想療效，且較TNF-α 具有不良反應(yīng)少的特點(diǎn)［14］。

本組回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胸腔內(nèi)單次注射rhu-TNF 治療肺腺癌MPE 總療效可達(dá)81.43%，與現(xiàn)有指南推薦治療MPE 的硬化劑相比略高于博來(lái)霉素(70%～78%)而低于滑石粉(＞90%)［15］。由于滑石粉常產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肺炎、急性呼吸窘迫綜合征等，故rhu-TNF 較之更安全。博來(lái)霉素作為化療藥物與肺癌患者的全身化療有一定的沖突，故雖其引起的疼痛較本組rhu-TNF 低，但推測(cè)緣于rhu-TNF 致胸膜炎作用強(qiáng)于博來(lái)霉素［15］。

在按體重分組的200 萬(wàn)單位和300 萬(wàn)單位患者比較中，300 萬(wàn)單位患者有效率(87.88%)明顯高于200 萬(wàn)單位患者(75.68%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，按體重計(jì)算給藥計(jì)量的方法具有一定可行性。雖然rhu-TNF 臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)總體輕微，但發(fā)生率仍達(dá)34.29%，而術(shù)前地塞米松5 mg 靜脈注射可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，且地塞米松的使用也未見(jiàn)對(duì)rhu-TNF 臨床療效的影響，故推薦常規(guī)予以地塞米松預(yù)處理治療。

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