翟勇平,周小鋼,宋 萍,強 勇
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是常見的血液腫瘤,據(jù)國外統(tǒng)計MM 發(fā)病率已超過白血病。其臨床表現(xiàn)多樣,首發(fā)癥狀為骨痛、腎功能不全等非血液系統(tǒng)癥狀,首診多在骨科、腎臟科等相關(guān)科室,易造成漏診和誤治[1]。為提高對MM 診斷和治療的認識,現(xiàn)將我院內(nèi)科查房中1 例以胸壁包塊起病的MM 病例的診治過程和經(jīng)驗進行分析討論。
患者,男性,44 歲,因“右胸背麻木1 年余,左胸背痛10 余天”于2014 年12 月11 日以“胸壁腫塊”入我院心胸外科治療?;颊?013 年10 月無誘因感右胸背麻木,無發(fā)熱、胸痛,無盜汗、出血等,未重視。2014 年12 月初無誘因左胸背痛,仰臥、搬舉重物時加重,無發(fā)熱、盜汗,無咯血、呼吸困難等,至當?shù)蒯t(yī)院檢查胸部CT:左側(cè)多發(fā)肋骨骨質(zhì)破壞。既往史:自訴15 歲時患有白癜風(fēng)。40 歲左右于當?shù)蒯t(yī)院胃鏡診斷“胃潰瘍”,已愈。余無特殊病史。體格檢查:體溫36.7 ℃,脈搏74 次/min,呼吸16 次/min,血壓108/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。淺表淋巴結(jié)未觸及,胸骨無壓痛,左側(cè)后胸壁第5、11 肋骨可見局限性腫塊,第5 肋骨腫塊較大約2×4×8 cm,質(zhì)中,固定,表面皮膚顏色正常,兩肺呼吸音清,未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。心律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未觸及腫大。脊柱生理曲線存在,活動自如,雙下肢無浮腫。入院診斷為多發(fā)肋骨骨質(zhì)破壞待查。
臨床檢查:白細胞6.5×109個/L,血紅蛋白128 g/L、血小板137×109/L。清蛋白32.3 g/L、球蛋白32 g/L。胸部CT:胸8 椎體、左側(cè)第5、11 肋骨、右側(cè)第6 肋骨骨質(zhì)破壞,伴局部軟組織腫塊形成,見圖1。于2014 年12 月15 日在全身麻醉下行開胸探查+左上肺楔形切除+左側(cè)第5、11 肋骨部分切除術(shù),術(shù)中見左側(cè)第5 肋局部隆起,大小約8×5 cm,質(zhì)硬、活動度差,與左上肺部分粘連緊密;左側(cè)第11肋局部隆起,大小約6×5 cm,質(zhì)硬、活動度差。術(shù)后病理示左側(cè)第5、11 肋骨漿細胞腫瘤,結(jié)合臨床及免疫組化標記,符合MM,兩處均侵犯周圍軟組織。免疫組化標記:瘤細胞κ(3+),λ(-),CD38(3+),CD138(3+),VS38C(3+),CD79α(3+),CD20(-),CD3(-),CD43(-),Ki-67(80%+),見圖2?;颊咝g(shù)后有盜汗,無胸背痛及麻木,精神可,體力正常。
圖1 患者術(shù)前胸部CT
圖2 患者左側(cè)第5 肋骨及第11 肋骨部分切除術(shù)后病理(×10)
為進一步治療,患者于2015 年1 月9 日以“漿細胞瘤”轉(zhuǎn)入我院血液病科。轉(zhuǎn)科檢查:清蛋白32.7 g/L、球蛋白62.1 g/L、Cr 71 μmol/L。β2 微球蛋白4.10 mg/L,IgG 53.7 g/L、IgM 0.812 g/L、IgA 1.62 g/L,κ 輕鏈38 g/L、λ 輕鏈2.3 g/L。尿κ 輕鏈32.3 mg/24 h、尿λ 輕鏈<50.0 mg/24 h。血清游離輕鏈:κ/λ=10.9。血清免疫固定電泳(serum immunofixation electrophoresis,sIFE)見κ 型IgG 單克隆條帶。頭顱X 線片可見一骨質(zhì)低密度影,約0.5×0.5 cm,骨盆、胸腰椎X 線片無異常。骨髓象:成熟漿細胞0.5%。骨髓免疫分型:CD38+CD138+CD45+/dim+CD19+CD20-CD28-CD200-CD33-CD117-CD56-CD27+CD81+cKappa+cLambda+的多克隆性漿細胞占0.27%;CD38+/dim+CD138+CD45-CD19-CD20-CD28-CD200+CD33+CD56-CD117-CD27+CD81+cKappa+cLambda-的單克隆性漿細胞占0.5%。骨髓熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH):RB1、1q21、D13S319、P53、IGH 均未見異常。骨髓染色體:46,XY[20]。骨髓活檢示漿細胞瘤。免疫組化結(jié)果:CD138(3+),CD38(2+),CD68(5%+),CD163(5%+),κ(2+),λ(-),Ki-67(1%+),見圖3。明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤(IgG κ 輕鏈型DS ⅢA 期/ISSⅡ期)
自2015 年1 月13 日起予以硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松方案化療4 療程,化療后復(fù)查IgG 降至11.7 g/L,骨髓漿細胞未見,sIFE 仍陽性。評估療效為非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR)。目前已完成造血干細胞動員及采集,擬進行自體外周血造血干細胞移植術(shù)。
圖3 患者骨髓穿刺活檢病理(×10)
醫(yī)學(xué)影像科吳新生副主任醫(yī)師:MM 常伴溶骨性病變,影像學(xué)上可使用X 線攝片[2]、CT 等常規(guī)手段確定,MRI、ECT、PET/CT 等可提高診斷敏感性[2-6]。本例患者術(shù)前CT 示左側(cè)多發(fā)肋骨骨質(zhì)破壞伴局部軟組織形成,需考慮局部腫瘤或骨轉(zhuǎn)移癌、纖維囊性骨炎等疾病,腫瘤性可能較大。胸椎多發(fā)骨質(zhì)破壞,需要考慮單純骨質(zhì)疏松等鑒別。單純骨質(zhì)疏松和MM 均可表現(xiàn)為廣泛骨質(zhì)疏松或壓縮性骨折,有時難以鑒別。骨轉(zhuǎn)移癌多侵犯椎弓根及毗鄰的椎體,而MM 骨病通常涉及髓腔[2]。
心胸外科強勇主治醫(yī)師:本例患者發(fā)病時以胸壁腫塊、肋骨破壞為主要表現(xiàn)。需重點考慮以下疾病:①原發(fā)胸壁腫瘤,多來源于肋骨(80%)或胸骨(20%),惡性者居多[7]。如:各種肉瘤軟骨肉瘤,惡性纖維組織細胞瘤,也有少見如漿細胞瘤的病理類型。小部分腫瘤源于胸壁深層軟組織,如神經(jīng)類腫瘤、脂肪瘤、纖維瘤、血管瘤、肉瘤等。在條件許可下應(yīng)盡早手術(shù)治療。②轉(zhuǎn)移性胸壁腫瘤,如肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、腎以及腎上腺癌、前列腺癌、鼻咽癌的胸壁轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移至肋骨較為多見,常造成局部破壞或病理性骨折,但腫塊多不明顯。切除活檢是重要依據(jù),且活檢與手術(shù)計劃可同時進行,以免腫瘤種植、播散[7]。③其他如非特異性肋軟骨炎、胸壁結(jié)核等,均具有各自特征。本例患者胸背部疼痛劇烈,胸壁腫塊明顯,拒絕穿刺活檢,要求手術(shù)。結(jié)合胸腰椎骨質(zhì)破壞手術(shù)指征明確,遂行手術(shù)治療,并通過活檢明確了病理診斷,為下一步的全身綜合治療提供依據(jù)。
骨科吳蘇稼主任醫(yī)師:本例患者同時出現(xiàn)肋骨和胸椎的骨質(zhì)破壞,骨腫瘤性疾病需重點考慮。常見累及骨的腫瘤中,MM 發(fā)生率最高,達95% ~100%。MM 和多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌的鑒別要點:MM 溶骨性病變呈蟲蝕樣破壞,骨膨脹性改變,可出現(xiàn)特異性腫瘤指標(M 蛋白)。而轉(zhuǎn)移癌脊柱、骨盆、四肢長骨多發(fā),骨破壞表現(xiàn)多樣,易侵犯骨皮質(zhì)。在臨床實踐中出現(xiàn)中老年男性骨的單發(fā)或多發(fā)破壞,有疼痛癥狀,骨質(zhì)疏松癥難以解釋,應(yīng)著重排除MM 的診斷。對于脊髓壓迫、脊柱不穩(wěn)定或脊柱骨折易發(fā)生脊髓壓迫、脊椎壓縮性骨折內(nèi)科治療后仍有頑固型的疼痛[2,4,9],可考慮行椎骨成形術(shù)或椎體后突成形術(shù)。長骨病理性骨折或有骨折風(fēng)險,可行腫瘤切除加長骨穩(wěn)定性的重建[2,4,8]?;颊咂鸩r為肋骨病變,手術(shù)活檢是明確病灶性質(zhì)的手段。雖然脊柱也有病變,但并無脊椎不穩(wěn)、脊髓壓迫、頑固性疼痛等手術(shù)指征,治療上仍可以內(nèi)科為主。但作為骨科醫(yī)師,對老年多發(fā)骨質(zhì)破壞的鑒別,需認識到MM 的可能。
病理科馬捷副主任醫(yī)師:病理可對活檢部位漿細胞瘤作出診斷。漿細胞瘤形態(tài)上可分為成熟型、多形型和間變型。免疫表型為漿細胞表型陽性:CD138,CD38,VS38c;克隆性表達:Kappa 或lamda;CD79a+(50%病例),CD20-;也會出現(xiàn)令人困擾的陽性標記:EMA、CD43、CD31 等。鑒別診斷分為:①成熟型,反應(yīng)性漿細胞增生(漿細胞肉芽腫)、Castleman 病(漿細胞型)、IgG4 相關(guān)性疾病淋巴漿細胞性淋巴瘤;②間變型,間變性癌、具有間變形態(tài)的淋巴瘤、惡性黑色素瘤[10]。本例患者病理呈典型的漿細胞瘤表現(xiàn)。漿細胞瘤診斷后,往往需要明確骨髓漿細胞累及的情況。本例患者骨髓穿刺涂片顯示漿細胞僅0.5%。骨髓穿刺活檢病理顯示:彌漫成片排列的異常漿細胞,因此,骨髓活檢較骨髓穿刺抽液更為敏感準確。
放療科朱錫旭主任:放射治療是孤立性漿細胞瘤的標準治療,單純放療80%可達到較好的局部控制率。MM 患者對化療和雙磷酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性骨疼痛,椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生的病理性骨折和脊髓壓迫,可采用局部放療有效迅速預(yù)防和緩解[4,9]。放療技術(shù)上,適形放療是最常使用的方法。射波刀在危險結(jié)構(gòu)旁腫瘤的治療中有一定優(yōu)勢。本例患者診斷MM,并非孤立性漿細胞瘤,骨病變部位多發(fā)、廣泛,且未出現(xiàn)脊髓不穩(wěn)、脊髓壓迫、病理性骨折、頑固性疼痛等局部放療的指征,放射治療并不作為選項。
血液病科周小鋼、宋萍主治醫(yī)師:除上述科室所考慮的疾病以外,從血液病角度應(yīng)鑒別以下疾病:①惡性淋巴瘤:原發(fā)于骨的淋巴瘤,可累及任何骨,長骨常見。影像學(xué)上可表現(xiàn)為溶骨性,病理是確診的依據(jù)。②白血病:少數(shù)急性淋巴細胞性白血病可表現(xiàn)為多發(fā)骨質(zhì)破壞,易誤診。但血象常有異常、骨髓象較易明確。③甲狀旁腺功能亢進:甲狀旁腺分泌過多甲狀旁腺素而引起的鈣磷代謝失常。主要表現(xiàn)為骨骼改變、泌尿系結(jié)石,原發(fā)性甲旁亢可表現(xiàn)為高鈣,繼發(fā)性甲旁亢可表現(xiàn)為低鈣。X 線檢查或CT 檢查常可見明顯的骨質(zhì)疏松,甚至有明顯的骨質(zhì)破壞,酷似骨腫瘤。而本例患者并無鈣磷代謝的問題。④漿細胞腫瘤:起源于漿細胞的腫瘤分為漿細胞瘤和MM 等形式,漿細胞瘤分為孤立性骨漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、多發(fā)孤立性漿細胞瘤。
本例患者肋骨病理確定為漿細胞瘤,是多發(fā)孤立性漿細胞瘤還是MM 需要鑒別,首先要判斷是否累及骨髓,本患者骨髓形態(tài)成熟漿細胞0.5%,不支持累及骨髓,但是一般認為骨髓涂片敏感性低于骨髓活檢[11]。經(jīng)活檢證實骨髓存在大片異常漿細胞。第二要判斷有無骨髓瘤靶器官損害。在明確骨髓存在漿細胞瘤的前提下,患者肋骨和椎體的破壞以及軟組織的侵潤可視為MM 的骨病變。且手術(shù)切除主要病灶后球蛋白水平仍快速上升(自32 g/L 升至62.1 g/L),可間接反映M 蛋白的上升,不符合孤立性漿細胞瘤的特征,應(yīng)診斷為MM,分型為IgG κ 輕鏈型,ISS Ⅱ期。患者FISH 檢測未見異常,染色體正常核型,屬mSMART 分層標危組[12]。治療上選擇以硼替佐米聯(lián)合方案誘導(dǎo)治療后續(xù)大劑量馬法蘭預(yù)處理加自體造血干細胞支持[13]。
血液病科翟勇平主任:通過此例患者診治過程的討論,反映出MM 涉及多個學(xué)科[1]。據(jù)我科200多例MM 統(tǒng)計初治科室34%為骨科,15%為血液科,11%為腎臟科,消化科和呼吸科為8%,還有內(nèi)分泌、腦外科、耳鼻喉科和胸外科等。可以看出多數(shù)MM 患者首診科室并非血液科。另外,MM 患者的診斷需要病理學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)科室,在治療方面需要放療、透析支持、骨科手術(shù)、輔助呼吸等方法。所以需要多學(xué)科協(xié)作來進一步提高MM的認識水平和診治水平。近年來MM 治療有了明顯發(fā)展,新藥的廣泛應(yīng)用使得療效大幅提高。為了使患者最大獲益,必須系統(tǒng)的、連續(xù)的規(guī)范化治療治療。目前MM 治療分為初始治療、鞏固治療和維持治療等3 個階段,每個階段的治療目標不同。治療過程中還需考慮患者年齡、體能狀況、合并癥等多種相關(guān)因素,這樣才能做出正確的治療選擇。盡管新藥明顯提高了療效,MM 目前仍被認為是不可治愈的疾病,為獲得更高和更持久的療效需要進行治療方案優(yōu)化探索。如新藥合理劑量的研究、不同藥物對MM 克隆演變的影響等,這些將會為更合理的改進治療方法提供依據(jù)。
MM 逐漸成為常見的血液病,其臨床表現(xiàn)和治療多樣,涉及多學(xué)科,多學(xué)科協(xié)作診治正成為趨勢。隨著新藥的廣泛應(yīng)用、輔助治療手段的改進,MM 患者的生存時間以及生存質(zhì)量均明顯提升,能使MM 患者獲益的關(guān)鍵在于正確的早期識別、及時的診斷以及規(guī)范的治療。
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