摘要：目前內(nèi)皮被認(rèn)作是體內(nèi)最大最重要的腺體，維持血管收縮與舒張、致動脈粥樣硬化與抗動脈粥樣硬化、凝血與纖溶等多種平衡。內(nèi)皮功能障礙可造成平衡失調(diào)，與動脈粥樣硬化、糖尿病、急性缺血綜合征等多種疾病有關(guān)。內(nèi)皮依賴性血管舒張功能測定被認(rèn)作內(nèi)皮功能的金標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮細胞；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；動脈粥樣硬化；糖尿?。徊饳C能障礙

內(nèi)皮一直被認(rèn)為是阻止血管內(nèi)凝血的屏障，近10年認(rèn)識到它的多種功能提示它是調(diào)節(jié)血流和組織動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)器。它不僅是一層覆蓋在整個血管系統(tǒng)內(nèi)表面的單分子層，更重要的是體內(nèi)最大最重要的腺體。

1 內(nèi)皮與一氧化氮（Nitric oxide， NO）

幾乎所有血管舒張都是通過NO實現(xiàn)的，NO是一種易揮發(fā)的氣體，它分子量低有親脂性，很容易通過細胞膜，幾乎可以作用于所有的組織。NO穿過內(nèi)皮內(nèi)膜到達動脈的平滑肌組織，在鳥苷酸環(huán)化酶作用下通過硝基化將三磷酸鳥苷降解為環(huán)鳥苷酸，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度引起平滑肌松弛，血管舒張。

NO釋放的最重要刺激是血流增加產(chǎn)生的切應(yīng)力，根據(jù)內(nèi)皮釋放的NO量引起相應(yīng)的血管舒張，稱為內(nèi)皮依賴性血管舒張[1]。切應(yīng)力可引起NO持續(xù)產(chǎn)生，維持持久的血管舒張。切應(yīng)力解釋了斑塊形成、定位中血流動力學(xué)因素的重要性。在切應(yīng)力低的地方（<6din/cm2），NO減少、粘附分子增加、化學(xué)物質(zhì)和生長因子增加，形成促炎癥反應(yīng)環(huán)境。另一方面，高切應(yīng)力（>70din/cm2）能引起內(nèi)皮侵蝕，激發(fā)血小板聚集，引起斑塊破裂或損壞[2]。

NO可以減少血管滲透性及單核細胞、淋巴細胞粘附分子合成，減少血小板聚集、組織氧化、組織炎性反應(yīng)、激活血栓因子、細胞生長增殖分化，能抑制致動脈粥樣硬化物質(zhì)及前炎癥細胞因子的表達，利于纖維蛋白溶解作用，NO還可表達核因子抑制物，所有這些因子可減少動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥。所以認(rèn)為NO是抗動脈粥樣硬化分子[3，4]。

2 內(nèi)皮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素由腎臟產(chǎn)生作用于血管緊張素原，將其降解為血管緊張素Ⅰ，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解為血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AⅡ）。AⅡ也可以在組織型纖維蛋白溶酶原活化劑、組織蛋白酶G、緊張肽等非腎素酶作用下由血管緊張素原直接產(chǎn)生，它們具有與血管緊張素Ⅱ相反的作用，內(nèi)皮保持二者之間微妙的平衡。

3 氧化產(chǎn)物和動脈粥樣硬化

氧化產(chǎn)物如超氧陰離子、羥自由基等是正常有氧代謝的產(chǎn)物，這些分子可以和其它分子活躍反應(yīng)，被稱為活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）。在正常生理條件下，ROS產(chǎn)物被有效的抗氧化系統(tǒng)平衡。在病理狀態(tài)下，ROS相對增多，稱為\"氧化應(yīng)激\"。

低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL）分子很容易被氧化。天然的LDL分子是無害的，不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，不產(chǎn)生泡沫細胞。氧化低密度脂蛋白膽固醇分子（Oxidized LDL-cholesterol ， ox-LDL），具有很高的免疫原性，可上調(diào)固有免疫模式識別受體的天然免疫原性，包括清道夫受體和toll樣受體。 ox-LDL攻擊動脈內(nèi)膜導(dǎo)致磷脂類釋放，激活內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生內(nèi)皮粘附分子和單核細胞聚集，具有內(nèi)皮細胞毒性效應(yīng)，增加促炎癥反應(yīng)基因的活性，引起血小板聚集，金屬蛋白酶表達，利于血栓形成。ox-LDL分子存在于內(nèi)皮下層，ox-LDL逐漸累積，巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)變。泡沫細胞是脂紋的主要成分，粥樣斑塊形成的第一階段，觸發(fā)T淋巴細胞抗原反應(yīng)，開始或增加免疫應(yīng)答。同樣TNF-α激活導(dǎo)致內(nèi)皮細胞程序化死亡，這與嚴(yán)重的急性缺血綜合征密切相關(guān)。高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1有直接抗動脈粥樣硬化和血管保護作用。HDL顆粒由載脂蛋白A-1和J轉(zhuǎn)運，可清除毒性磷脂，刺激膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，產(chǎn)生抗凝血和纖溶作用，緩解內(nèi)皮功能障礙[5]。

過多的ROS特別是超氧陰離子能氧化NO為過亞硝酸鹽， 亞硝酸鹽是一種無活性的分子并能導(dǎo)致更多的氧化反應(yīng)。非對稱的二甲基-氨基-精氨酸通過與L-精氨酸競爭抑制NO的合成，減低組織NO濃度，許多研究者認(rèn)為它是動脈粥樣硬化新的危險因素，血清ADMA水平與ox-LDL濃度密切相關(guān)[6]。

4 免疫系統(tǒng)和動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化與免疫系統(tǒng)激活有關(guān)。T-淋巴細胞（CD4）Th1產(chǎn)生TNF-a、干擾素-γ 和 IL-6，它們都是促炎性化合物，能激活巨噬細胞，引起遲發(fā)性超敏反應(yīng)。另一方面T淋巴細胞（CD4）Th2產(chǎn)生白介素（interleukin，IL）-4， IL-5， IL-10 和 IL-13，所有這些都是抗炎分子，促進抗體應(yīng)答反應(yīng)并且抑制巨噬細胞活性。T-淋巴細胞（CD4）Th1與Th2的平衡在斑塊的進展及消退中起重要作用。他汀類藥物可起到調(diào)節(jié)免疫活性的作用[7]。

5 炎癥和血栓形成

炎癥和血栓關(guān)系密切，互相影響。炎性細胞因子誘發(fā)內(nèi)皮細胞的促凝血分子例如血管假性血友病因子、凝血激酶和纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）PAI-1和PAI-2產(chǎn)生?；罨难装Y細胞產(chǎn)生促血栓形成分子，如凝血激酶和凝血酶，使血小板激活。IL-6可以增加血漿C反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein ， CRP）濃度和肝中的纖維蛋白原、PAI-1和血清淀粉樣蛋白-A含量。另一方面CRP放大免疫應(yīng)答誘導(dǎo)的白細胞粘附分子和內(nèi)皮細胞化學(xué)增活素產(chǎn)生，與細菌多糖協(xié)同誘導(dǎo)單核細胞生長因子產(chǎn)生。IL-1刺激內(nèi)皮細胞PAI-1的合成， IL-4 通過單核細胞誘導(dǎo)t-PA 生成。炎癥時易形成血栓，抗炎治療有抗血栓形成作用，反之亦然，這是個復(fù)雜的負(fù)反饋過程[8]。

6 內(nèi)皮功能異常與急性缺血綜合征

在動脈粥樣硬化晚期（AHA分級Ⅳ期和Ⅴa期或ROSS分級Ⅲ期病變），可分為兩種類型：①穩(wěn)定斑塊或纖維斑塊，小的脂質(zhì)核心外被厚而堅硬的富含膠原外表，無炎癥反應(yīng)，此種病變明顯阻塞血管，容易通過動脈造影發(fā)現(xiàn)；②高危不穩(wěn)定斑塊或易破損斑塊，有一個大而偏心的脂質(zhì)核心，被薄弱的含很少膠原和大量巨噬細胞、T淋巴細胞的纖維冒覆蓋，表達炎癥反應(yīng)，很少明顯堵塞血管且經(jīng)常不能被血管造影發(fā)現(xiàn)。指出\"斑塊的性質(zhì)比大小更重要\"，這些高危斑塊阻塞血管小于70%或50%時經(jīng)常是無癥狀的，不易通過動脈造影被發(fā)現(xiàn)，這是導(dǎo)致86% 的急性冠脈綜合征的原因[7]。

內(nèi)皮功能障礙并不只存在于動脈粥樣硬化形成的初始階段，而且能引起斑塊生長，無保護的高危斑塊導(dǎo)致血管事件。內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的發(fā)病機制之一。各種危險因素加速動脈粥樣斑塊形成并產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)，導(dǎo)致二次損傷，內(nèi)源性因素最終造成無保護斑塊破裂，觸發(fā)血栓形成[9]。對Framingham5209例病例隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)患有周圍血管疾病的患者更容易罹患急性心肌梗死或中風(fēng)，反之亦然[7]。

7 內(nèi)皮功能與糖尿病

1型和2型糖尿病患者都有氧化應(yīng)激增強，是冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病獨立的危險因素。內(nèi)皮功能異常存在于血管病變之前，血管動脈粥樣硬化發(fā)生在糖尿病之前，它們有被稱為\"共同土壤\"的基因和環(huán)境[10，11]。

高血糖引起蛋白和磷脂糖基化，增加細胞內(nèi)氧化應(yīng)激。一旦形成高級糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products ，AGEs），是穩(wěn)定而不可逆的。AGEs可以產(chǎn)生ROS增加血管的氧化損傷。吞噬細胞有AGEs的特異性受體，激活可導(dǎo)致脂蛋白的氧化，特別是LDL中的磷脂，刺激免疫炎癥反應(yīng)并通過血栓素A2 釋放和血小板聚集誘導(dǎo)血栓形成[12]。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2， LP PLA2），可作為血小板活化因子，在促炎癥反應(yīng)的氧化磷脂的降解、溶血磷脂膽堿和氧化脂肪酸產(chǎn)生中起重要作用，LP PLA2還能水解短鏈的二?；视汀⑷；视秃鸵阴；溝┐?，顯示磷脂酶A1（phospholipase A1，PLA1）的活性[13]。LP PLA2是糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙的危險性標(biāo)志物。LP PLA2與CRP呈明顯正相關(guān)。Packard et al等在蘇格蘭西部比較了不同炎性標(biāo)志物作為心血管危險因素預(yù)測指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)LP PLA2水平與心肌梗死、猝死、血管再通過程等冠脈事件呈強正相關(guān)，以LP PLA2水平五分組的最高組比最低組高2倍的風(fēng)險[13]。

8 勃起機能障礙與內(nèi)皮功能

勃起機能障礙是心血管疾病危險度提高的預(yù)測器，可作為評價內(nèi)皮功能的標(biāo)志。約30%的糖尿病患者患有此種疾病，缺血性心臟病和冠心病患者由于恐懼而加劇勃起機能障礙。勃起機能障礙可能是疾病的首發(fā)表現(xiàn)，在勃起機能障礙的患者中常能發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙[14]。

勃起是不同感官性欲刺激到達下丘腦，引起陰莖微動脈內(nèi)皮細胞的非腎上腺素和非膽堿能神經(jīng)末稍釋放NO，NO達到平滑肌，激活鳥苷酸環(huán)化酶，將GTP降解為GMP，減少平滑肌Ca2+攝取，血管擴張；GMP通過磷酸二酯酶-5（Phosphodiesterase-5 ，PDE-5）轉(zhuǎn)變?yōu)镚TP而恢復(fù)原狀。PDE-5存在于海綿體、血管、氣管內(nèi)，而心肌中沒有，可被昔多芬抑制，這樣延長勃起時間。昔多芬高選擇性作用于PDE-5 ，PDE-5/PDE-3的選擇系數(shù)為4000：1，不產(chǎn)生可測的心肌正性肌力作用[15]。

9 內(nèi)皮功能測定

血流控制的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能測定被認(rèn)作測定內(nèi)皮功能的金標(biāo)準(zhǔn)。評估內(nèi)皮依賴性血管舒張的試驗有侵入性技術(shù)和非侵入性技術(shù)。Celermajer等通過高分辨率超聲測定血管舒張水平，這是一種非侵入性技術(shù)，容易重復(fù)。最近發(fā)表的指南指出：試驗前血管活性藥物必須中斷至少12h，患者戒煙至少6h，禁食12h，在恒溫安靜環(huán)境下，手臂舒適的放置在旋后位，在此環(huán)境下保持至少10min，基礎(chǔ)肱動脈直徑多次測量取平均值。 之后，由放置在前臂的袖帶以至少比收縮壓高50mmHg的壓力加壓，若袖帶放置在上臂，可使肱動脈萎陷或部分移入軟組織，數(shù)據(jù)結(jié)果不及前臂精確。5min后釋放袖帶，前臂血流量增加，切應(yīng)力增加，刺激NO釋放，肱動脈血管舒張，血管舒張程度正比于NO釋放的量。最大血流速度在壓力釋放后15s，肱動脈的最大直徑在釋放后60s[16]。

隨年齡增長合成NO的內(nèi)皮細胞逐漸缺失，內(nèi)皮依賴性反應(yīng)降低，同樣見于動脈粥樣硬化病變患者，絕經(jīng)后女性，高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病、久坐、高同型半胱氨酸血癥等存在心血管疾病危險因素的人群中。輕微感染和CRP水平增加可以減弱內(nèi)皮反應(yīng)。隨著心血管危險因素降低，內(nèi)皮功能好轉(zhuǎn)，NO釋放增加，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能增強。

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編輯/成森