摘要：惡性血液病是一組起源于造血系統(tǒng)組織范疇內(nèi)的惡性克隆性疾病，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，院內(nèi)感染是指在入院時不存在，也不處于潛伏期，而于入院48h之后在院內(nèi)出現(xiàn)的感染。惡性血液病患者本身免疫功能低下，易受病原微生物侵襲，加之反復化療、長期應用糖皮質(zhì)激素和抗生素、造血干細胞移植等使得機體免疫功能進一步受損，更加容易發(fā)生院內(nèi)感染，并成為惡性血液病患者最常見的并發(fā)癥和死亡原因之一，同時也造成患者住院時間延長，費用增高。由于在不同地區(qū)的病原菌分布及耐藥特點都不同，了解監(jiān)測此類患者院內(nèi)感染的菌群的流行病學及耐藥性變遷，對于控制各類耐藥菌及其耐藥性的傳播、指導臨床用藥，尤其是疾病早期臨床經(jīng)驗性抗菌治療具有非常重要的意義。下面就惡性血液病院內(nèi)感染的流行病學及細菌耐藥性的研究進展做一綜述。

關鍵詞：血液??；院內(nèi)感染；流行病學；耐藥性

惡性血液病患者是院內(nèi)感染的高危人群，其醫(yī)院感染發(fā)生率為49.3%[1]，以急性白血病最常見.近年來，為了更好的防治感染，減少血液病患者因感染引起的并發(fā)癥，降低死亡率，大量學者對于這類患者院內(nèi)感染的危險因素，流行病學及細菌耐藥性變遷做了進一步的研究總結。

1 惡性血液病患者發(fā)生院內(nèi)感染的危險因素

1.1藥物治療相關因素 惡性血液病患者接受化療、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療或疾病本身所致白細胞減低，特別是中性粒細胞減低，是導致院內(nèi)感染發(fā)生的重要因素。感染率與中性粒細胞計數(shù)呈負相關，尤其當粒細胞缺乏持續(xù)較長時間，醫(yī)院感染發(fā)生率顯著增加，這可能與化療藥物導致明顯的骨髓抑制，出現(xiàn)顯著的粒細胞減少，同時粒細胞趨化、游走、吞噬和殺菌功能也降低有關。血液科院內(nèi)感染發(fā)生情況顯示，造血干細胞移植以及大劑量化療導致的粒細胞缺乏仍是院內(nèi)感染的主要原因[2]。淋巴細胞計數(shù)與感染發(fā)生率呈反比，淋巴細胞減少導致患者機體無法有效清除病原菌，從而導致感染持續(xù)和擴大化，甚至危及生命。國外究證實化療后早期低淋巴細胞計數(shù)是發(fā)熱性粒細胞減少的危險因素。化療后宜及時復查血常規(guī)，掌握病情發(fā)展的動態(tài)變化，對低淋巴細胞計數(shù)者給予增加機體免疫力的措施，可有效降低感染的發(fā)生率，并減少病死率。此外院內(nèi)感染風險更常發(fā)生于那些異基因造血干細胞移植后出現(xiàn)嚴重的低丙球蛋白血癥或移植物抗宿主病患[3，4]。廣譜抗菌藥物大量、長期應用，雖可抑制和殺死病原菌，但同時又抑制了機體的正常菌群，從而可能導致條件致病菌感染[5]。

1.2導管介入治療 血液科患者治療中主要涉及的中心靜脈導管、PICC導管，導尿管以及血液透析單針雙腔管等手段，都是院內(nèi)感染發(fā)生的危險因素?；颊咄庵苤行撵o脈導管留置期間的感染主要與留置時間長短、留置部位、 導管材料及護理質(zhì)量等因素有關[6]。研究顯示接受導管介入治療的患者逐年增多，但發(fā)生導管相關院內(nèi)感染比例有逐漸下降趨勢[2]。

1.3其他 高齡患者容易出現(xiàn)院內(nèi)感染，年齡因素可能跟高齡患者免疫功能的自然減退和自理能力缺乏有關[7]。有研究顯示年齡大于60歲的惡性血液病患者院內(nèi)感染率達53.16%，較低于60歲者高出近一倍[8]。另外，由醫(yī)務人員的手衛(wèi)生狀況導致醫(yī)院感染已成為不容忽視的現(xiàn)實[9]。

2 流行病學及耐藥性變遷

血液病患者院內(nèi)感染有自身的流行病學特點，多數(shù)研究顯示感染部位以呼吸道及口咽部為主[1，2]，這與呼吸道與外界環(huán)境相通，病原菌通過空氣或飛沫傳播引起呼吸道感染，以及化療藥物、免疫抑制劑對呼吸道黏膜的損傷有關。其病原學也在逐漸變化，近年來耐藥菌株的比例呈明顯上升趨勢。尤其是危重患者中大多數(shù)菌株為多重耐藥，如泛耐藥銅綠假單胞菌，泛耐藥鮑曼不動桿菌，屎腸球菌萬古霉素耐藥株等，給臨床治療帶來很大的困難。

2.1革蘭氏陰性桿菌 惡性血液病患者大多數(shù)存在免疫功能低下，這類患者革蘭氏陰性桿菌感染機會增多[11]。多數(shù)研究顯示近年來血液病患者院內(nèi)感染主要病原菌主要以革蘭氏陰性桿菌為主，在所有分離菌株中占到50%以上[1，2，11]，主要致病菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌，嗜麥芽窄食假單胞菌和鮑曼不動桿菌.其中銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等非發(fā)酵菌有上升趨勢[2]。惡性血液病患者治療時間長，免疫功能低下，長期大量使用抗生素，免疫抑制劑等，常導致分離菌株呈現(xiàn)更廣的耐藥性更高的耐藥率[12]。革蘭氏陰性菌耐藥菌株中最常見的為大腸埃希和肺炎克雷伯桿菌。其中多數(shù)對亞胺培南，頭孢哌酮-舒巴坦，左氧氟沙星，阿卡米星仍有較高敏感率，其對青霉素類、頭孢菌和氟喹諾酮抗生的耐藥率呈每年上升趨勢，對氨基糖苷類抗生素的耐藥性相近。對亞胺培南，頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-舒巴坦的耐藥率<30%[13]。有研究顯示，血液系統(tǒng)腫瘤中大腸桿菌感染者中產(chǎn)ESBL者和對氟喹諾酮類耐藥者分別占到41.9%及62.9%[14]。產(chǎn)超光譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），或AmpC酶，導致細菌可以水解3代頭孢，及單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗菌藥，使之失活是其主要的耐藥機制[15]。鮑曼不動桿菌的耐藥機制包括產(chǎn)生耐藥酶、菌膜通透性降低、主動外排增加、基因突變及整合子基因擴散等，而對于多重耐藥（ MDR）和泛耐藥（PDR）鮑曼不動桿菌，文獻報道建議采用抗生素的聯(lián)合應用，碳氫霉烯類聯(lián)合利福平、阿米卡星或舒巴坦。嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌因產(chǎn)生金屬鋅酶而對亞胺培南天然耐藥，而且對常見的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類和頭霉素類藥均高度耐藥，其治療和控制難度較大。相關研究[13]發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮/舒巴坦和復方磺胺甲唑?qū)υ摼幸欢ǖ目咕钚?，但其他多種藥物的耐藥性較高，對該菌引起的感染可根據(jù)藥敏試驗并結合臨床情況合理選擇抗菌藥物。

2.2革蘭氏陽性球菌 革蘭氏陽性球菌感染僅次于革蘭氏陰性桿菌，列第2位，但近年來其發(fā)生頻率也有升高趨勢。主要致病菌也由最初葡萄球菌屬為主轉變?yōu)槟壳暗哪c球菌屬為主。腸球菌屬以糞腸球菌、屎腸球菌為主，葡萄球菌屬以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主。其中血培養(yǎng)主要為凝固酶陰性葡萄球菌（39.3%）[11]，但是國內(nèi)相關調(diào)查研究結果表明也有少部分醫(yī)院血液科住患者醫(yī)院感染革蘭氏陽性菌的構成比己經(jīng)超過革蘭氏陰性菌[16]。這可能與大劑量化療后粒細胞缺乏和口腔粘膜炎，喹諾酮及三代頭孢的大劑量應用尤其是預防性應用有關。近年來表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主的葡萄球菌屬對氟喹諾酮類、氨基糖苷類、復方新諾明等耐藥性無明顯變化，腸球菌屬對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺保持高度敏感性，屎腸球菌對氨芐西林、環(huán)丙沙星、呋喃妥因的耐藥性高于糞腸球菌，且腸球菌屬分離菌株對上述抗生素的耐藥性無明顯變化。G+菌中耐藥菌株絕大部分為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）或耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），其對于β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類藥的耐藥率均>50%，但對于萬古霉素和替考拉寧的敏感性為 100%，目前尚未檢出萬古霉素中介腸球菌，及萬古霉素中介或耐藥葡萄球菌。

2.3真菌 除以上細菌感染外，真菌感染近年來所占比例也明顯增加。特別是侵襲性真菌病（IFD）死亡率很高。調(diào)查研究顯示，IFD未能及早診斷和治療者病死率高達90%～100%[17]。近年來，由于血液病患者高強度化療以及移植患者數(shù)目的增多，細菌耐藥率的逐年增高導致廣譜抗生素的過度使用，以及檢測手段的提高等因素，血液病合并IFD發(fā)生率呈逐年上升趨勢[18]最多見發(fā)生部位為肺部，發(fā)生率1%～9%，死亡率55%～92%。治療中使用超過2種及2種以上的抗生素者，特別是使用碳氫霉烯類抗生素者比未使用者IFD發(fā)生率高出16%[19]。近年來，其病原學也在發(fā)生改變。雖然，白色念珠菌仍為可分離到的主要病原真菌，但由于治療策略的改變，有效的抗白色念珠菌藥物的預防性應用，使得白色念珠菌感染發(fā)生率已經(jīng)逐漸下降[18]，而非白色假酵母菌，曲霉菌等引起的IFD在逐年增加。美國MD.Anderson醫(yī)院1989～2003年惡性血液病患者IFD的1017例尸檢結果顯示，2003年曲霉菌的感染發(fā)生率由10年前16%增加至19%，接合菌感染由0.9%上升至3%，念珠菌則由13%降低至8%[20]。國內(nèi)曹彬等人針對肺部侵襲性真菌感染病原譜的研究也同樣顯示，曲霉菌占第一位，其次為隱球菌和毛霉菌，念珠菌少見，培養(yǎng)出念珠菌并一定為致病菌，痰標本念珠菌培養(yǎng)陽性作為念珠菌肺炎診斷標準值得商榷[21]。血液病患者多數(shù)有長時間嚴重的粒細胞缺乏，細胞吞噬功能損傷，以及細胞免疫缺陷，此為發(fā)生IFD的內(nèi)因。多因素分析顯示白細胞小于0.5×109/L并持續(xù)超過10d是IFD發(fā)生的重要危險因素[19]。IFD在流行季節(jié)特征方面目前尚無明確定論，一些研究認為季節(jié)交替時容易發(fā)生，美國HSCT中心在西雅圖一項研究認為溫暖季節(jié)移植增加IA風險，而在休斯敦，IA的發(fā)生率與季節(jié)無關。另外，醫(yī)院裝修及通風設備污染狀態(tài)下，會增加粒細胞減少患者IA的發(fā)生率和危險性，提示對于免疫缺陷者要注意改善醫(yī)院內(nèi)外環(huán)境，而不僅僅是依賴抗生素的使用[10]。

3 總結

綜上所述，惡性血液病患者是院內(nèi)感染的高危人群，其感染有自身特點，感染病原體復雜，且多為耐藥菌株，尤其在危重患者中，大多數(shù)菌株呈多重性耐藥， 如何合理使用抗菌藥物成為改善預后、避免細菌耐藥的關鍵。對其進行連續(xù)的監(jiān)測和系統(tǒng)的分析，有利于院內(nèi)感染的早期經(jīng)驗性治療、指導血液科醫(yī)師合理應用抗菌藥物、控制細菌耐藥性的產(chǎn)生、保護抗生素對相應菌株的敏感性。

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編輯/成森