摘要：目的 觀察沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌的療效及不良反應(yīng)。方法 60例晚期結(jié)直腸癌患者口服沙利度胺200mg/d，服用1～10 d；同時(shí)奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h第1d，甲酰四氫葉酸（CF）200 mg/m2靜脈滴注第1、2d，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2靜脈推注第1、2d，5-FU600mg/m2靜脈滴注22 h第1～2d，每2w重復(fù)，4周期后評(píng)定療效，按照WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 60例評(píng)價(jià)患者中，CR 8例，PR 30例，SD 15例，PD7例，總有效率（CR+PR）為63.33%（38/60）。主要不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)毒性、惡心嘔吐、白細(xì)胞降低。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效肯定，安全性較好。

關(guān)鍵詞：沙利度胺；奧沙利鉑；亞葉酸鈣；化學(xué)治療

沙利度胺（thalidomide，反應(yīng)停）是一種谷氨酸衍生物。近年有研究表明其作為血管生成抑制劑，在多發(fā)性骨髓瘤等疾病取得滿意療效。選取我院腫瘤中心2011年11月～2014年4月病理證實(shí)結(jié)直腸癌的患者，應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療60例晚期大腸癌，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 60例患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期大腸癌；男36例，女24例，年齡42～75歲，中位年齡52歲；KPS評(píng)分均大于60分；其中結(jié)腸癌22例，直腸癌38例?；熐熬行馗共緾T、B超、CEA、CA-199檢查，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無(wú)化療禁忌證。預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。

1.2方法 所有患者均采用沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案，沙利度胺200 mg，口服1～10 d。奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h第1d，甲酰四氫葉酸（CF）200 mg/m2靜脈滴注第1、2d，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2靜脈推注第1、2d，5-FU600 mg/m2靜脈滴注22 h第1、2d?；熐俺Ｒ?guī)預(yù)防嘔吐，治療期間如發(fā)生骨髓抑制，給予粒細(xì)胞刺激因子?；熎陂g忌冷食冷飲，注意保暖。每2w重復(fù)，4周期后評(píng)定療效。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 治療前后記錄腫瘤大小，B超、CT檢查結(jié)果；全部患者常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，治療過(guò)程中觀察患者的不良反應(yīng)。療效評(píng)定按照WHO實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定有效率（RR）為PR+CR，穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD）。

1.4毒性評(píng)價(jià) 按照WHO（1981年）抗癌藥物急性與亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0（無(wú)）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（嚴(yán)重威脅患者生命）5級(jí)。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià) 所有患者化療至少4個(gè)周期。60例評(píng)價(jià)患者中，CR 8例，PR 30例，SD 15例，PD 7例，總有效率（CR+PR）為63.33%（38/60）。

2.2不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要是周圍神經(jīng)毒性、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、口腔炎、腹瀉等，且均為可逆性。周圍神經(jīng)毒性表現(xiàn)為指、趾端感覺(jué)異常，冷刺激可誘發(fā)或加重。骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，Ⅰ～Ⅱ度占76.66%（46/60），Ⅲ～Ⅳ度占23.33%（14/60）。惡心嘔吐、口腔炎、腹瀉等發(fā)生率較低。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率在我國(guó)有逐漸上升的趨勢(shì)，術(shù)后5年生存率徘徊在50%左右[1]?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌的主要治療手段之一，長(zhǎng)期以來(lái)氟脲嘧啶是結(jié)直腸癌化療的基礎(chǔ)藥物，近年來(lái)奧沙利鉑等新藥和新方案的出現(xiàn)使化療療效顯著提高。奧沙利鉑與順鉑有相同的作用機(jī)制，但表現(xiàn)出與順鉑不同的廣譜的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤作用。特別是錯(cuò)配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機(jī)制[2]。奧沙利鉑通過(guò)形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復(fù)，從而激活信號(hào)傳遞通路引起程序化死亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。與其他鉑類化合物一樣，奧沙利鉑不僅形成鏈內(nèi)加合物，還造成DNA鏈間及DNA蛋白的交聯(lián)。臨床前研究還證實(shí)，奧沙利鉑與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。

研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有多種藥理作用：抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）誘導(dǎo)的血管新生，抗腫瘤血管新生；沙利度胺能加速降解TNF-AmRNA，從而抑制TNF-A的合成，減少IL-6的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；通過(guò)非自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直徑抑制或殺傷瘤細(xì)胞；通過(guò)下調(diào)表皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子及減少血液循環(huán)中輔助T細(xì)胞，同時(shí)升高血液循環(huán)中的抑制性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的整合素受體，抑制整合素合成分泌。沙利度胺具有更廣泛的藥理作用譜，其抗癌作用機(jī)制如下：①抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）誘導(dǎo)的血管新生，抗腫瘤血管新生；②沙利度胺能加速降解TNF。僅mRNA，從而抑制TNF一僅的合成，減少IL-6的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；③通過(guò)非自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直徑抑制或殺傷瘤細(xì)胞；④通過(guò)下調(diào)表皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子及減少血液循環(huán)中輔助T細(xì)胞。同時(shí)升高血液循環(huán)中的抑制性T細(xì)胞。調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的整合素受體.抑制整合素合成分泌。其主要不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)病變、便秘、鎮(zhèn)靜作用、靜脈栓塞等。研究沙利度胺（400mg/d，睡時(shí)給藥）與CPT-11（325～350mg/m2，每21d1次）聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩者聯(lián)合應(yīng)用可避免營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)惡化.改善生活質(zhì)量。近年來(lái)研究表明沙利度胺可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)IL-1B介導(dǎo)的NFkappaB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并可通過(guò)下調(diào)Caspase3凋亡通路的Bcl.2蛋白表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。

為探討反應(yīng)停在晚期結(jié)直腸癌應(yīng)用的可能性，進(jìn)一步提高晚期結(jié)腸癌生存率，我們采用了沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案化療，結(jié)果提示該方案臨床有效率高，毒副反應(yīng)輕，但其對(duì)生存率的長(zhǎng)期影響還有待于擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行隨訪觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1]孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：593.

[2]RaymondE，ChaneySG，TaammaA，et al.Oxaliplatin：a review of preclinical and clinical studies[J].AnnOnco，l 1998，9（11）：1053-1071.

[3]Jin SH，Kim TI，Han DS，et a1.Thalidomide suppresses the interleukin 1 beta-induced NFkappaB signaling pathway in colon cancer cells[J].Ann N Y Acad Scj，20012，973：414-418.編輯/王敏