摘要：隨著人們生活方式的改變，1型糖尿病的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。現(xiàn)如今1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制仍未明確，而對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在免疫學(xué)方面，特別是對(duì)其與CD4+T細(xì)胞的研究成為熱點(diǎn)?？v觀國(guó)內(nèi)外研究資料，對(duì)1型糖尿病與CD8+T細(xì)胞的研究卻少之又少。然而大量研究證明CD8+T細(xì)胞參與多種免疫性、炎癥性疾病的發(fā)生，1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制目前普遍接受的是器官特異性自身免疫性疾病，故對(duì)CD8+T細(xì)胞與1型糖尿病的研究，可完善1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，或許能為1型糖尿病的治療提供新的方向。

關(guān)鍵詞：1型糖尿病；CD8+T細(xì)胞

1 1型糖尿病β細(xì)胞損傷破壞的途徑

1型糖尿?。═ype 1 Diabetes mellitus，T1DM）是具有一定遺傳基礎(chǔ)，在多種環(huán)境因子觸發(fā)下，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。自身反應(yīng)性CD4+T輔助細(xì)胞（CD4+Th細(xì)胞）和CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+CTLs）在MHC（Major Histocompatibility Complex）Ⅱ和Ⅰ類分子的背景下分別識(shí)別β細(xì)胞表面肽段，二者共同作用導(dǎo)致β細(xì)胞的死亡，從而引起自免疫性T1DM的發(fā)生。但β細(xì)胞正常情況下只表達(dá)MHCⅠ類分子，因此它們可能主要是被CD8+CTLs的活動(dòng)破壞的。

CD4+Th細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細(xì)胞，執(zhí)行不同的功能。CD4+Th細(xì)胞主要分為Th1、Th2、Th17效應(yīng)細(xì)胞和 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs 細(xì)胞）。其中Th1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)型超敏性炎癥的形成。研究發(fā)現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、 IL-2和TNF-α通過(guò)直接促進(jìn)細(xì)胞凋亡和（或）上調(diào)選擇性黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致了β細(xì)胞的破壞，促進(jìn)1型糖尿病的發(fā)生[1]。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子介導(dǎo)機(jī)體的體液免疫和超敏反應(yīng)。Thl7細(xì)胞在β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor β， TGF-β）單獨(dú)誘導(dǎo)下分化為Treg細(xì)胞，分泌TGF-β，參與免疫調(diào)節(jié)；在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下分化為Th17，分泌IL-17參與炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病。而Tregs細(xì)胞則在維護(hù)機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮重要作用。

1型糖尿病的病理特點(diǎn)是胰島β細(xì)胞的損傷，它的具體過(guò)程和所涉及的免疫細(xì)胞至今未完全闡明，但是大量的研究表明CD8+T細(xì)胞在胰島β細(xì)胞的損傷中起著重要作用。對(duì)人類T1DM的研究顯示，在眾多潛在效應(yīng)細(xì)胞中，CD8+T細(xì)胞占有主導(dǎo)地位。通常，在胰島炎中CD8+T細(xì)胞占到浸潤(rùn)性細(xì)胞總數(shù)的一半以上，并且β細(xì)胞表面大量表達(dá)MHCⅠ類分子[2]。逄曙光[3]等對(duì)NOD鼠的研究不僅證明了CD8+T細(xì)胞亞群促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)胰島，而且說(shuō)明CD8+T細(xì)胞是通過(guò)與胰島β細(xì)胞直接接觸導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。外國(guó)學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步揭示，CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)顆粒包含的絲氨酸酯酶經(jīng)通道轉(zhuǎn)移到目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的分離、出泡、細(xì)胞損傷從而導(dǎo)致靶細(xì)胞膜的穿孔裂解[4]。這個(gè)過(guò)程提示CD8+T細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔蛋白導(dǎo)致靶細(xì)胞的損傷，以至于引起T1DM的發(fā)生。此外，也有人認(rèn)為CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IFN-γ）對(duì)T1DM的發(fā)病起了一定的作用[5]。

Dotta F[6]等多位學(xué)者的實(shí)驗(yàn)證明在T1DM的胰島和外周血中可以檢測(cè)到病毒顆粒?？梢源_定的是在新發(fā)的T1DM患者胰島炎中存在大量的致糖尿病性CTL[7]。目前資料表明通過(guò)病毒感染等環(huán)境因素誘發(fā)血管炎性滲出，可能是加快T1DM發(fā)展的重要因素。的確，感染腸道病毒的動(dòng)物和人T1DM，隨著自身免疫性疾病的發(fā)展，它們的血糖水平在急劇升高[8-9]。Michael B. A[10]等認(rèn)為T1DM的發(fā)生可分為兩步，第一步是起始事件促發(fā)T淋巴細(xì)胞適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)；第二步是這種免疫反應(yīng)活化了效應(yīng)分子從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損傷。反復(fù)的病毒感染與人類[11]和動(dòng)物模型[12]T1DM的發(fā)生密切相關(guān)。第二步包括效應(yīng)細(xì)胞或分子對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞。盡管未完全闡明，但T1DM胰島β細(xì)胞損傷的病因已經(jīng)導(dǎo)致宿主自身免疫反應(yīng)。

2 結(jié)論

自身免疫反應(yīng)、宿主基因、細(xì)胞因子、趨化因子和病毒都對(duì)T1DM的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。目前自身免疫反應(yīng)與T1DM已成為研究的熱點(diǎn)，但研究的重點(diǎn)主要集中于CD4+T細(xì)胞亞群及其相關(guān)因子與T1DM關(guān)系的研究，而國(guó)內(nèi)外對(duì)CD8+T細(xì)胞與T1DM的關(guān)系研究甚少，因此對(duì)CD8+T細(xì)胞與T1DM關(guān)系的研究不僅補(bǔ)充了T1DM免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的不足，而且有望對(duì)T1DM的治療提供新的方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bending D，de la Pe na H，Veldhoen M，et al.Highly purified Th17 cells from BDC2. 5NOD mice convert in to Th1 like cells in NOD/SCID recipient mice [J] .Clin Invest，2009，119（3）：565-572.

[2]Coppieters KT， Dotta F， Amirian N， Campbell PD， Kay TW，et al.Demonstration of islet-autoreactive CD8 T cells in insulitic lesions from recent onset and long-term type 1 diabetes patients[J].Exp Med，2012，209： 51-60.

[3]逄曙光，趙家軍，劉子棟，等.CD8+T細(xì)胞在糖尿病中的作用[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2007，23（7）：840-842.

[4]Waters JB，Oldstone MBA， Hahn KM.Changes in the cytoplasmic structure of CTLs during target cell recognition and killing[J].Immunol，1996，157：3396-3403.

[5]Von Herrath MG， Oldstone MBA. Interferon-g is essential for destruction of b cells and development of insulin-dependent diabetes mellitus[J].Exp Med，1997，185： 531-539.

[6]Oikarinen S.Enterovirus RNA in blood is linked to the development of type 1 diabetes.Diabetes[J].2011，60（1）：276-279.

[7]Coppieters KT，von Herrath MG.Histopathology of type 1 diabetes： old paradigms and new insights[J].Rev Diabet Stud，2009，6（2）：85-96.

[8]Stene LC，et al.Enterovirus infection and progression from islet autoimmunity to type 1 diabetes：the Diabetes and Autoimmunity Study in the Young（DAISY） [J]. Diabetes，2010，59（12）：3174-3180.

[9]Serreze DV，Ottendorfer EW，Ellis TM，Gauntt CJ，et a；.Acceleration of type 1 diabetes by a coxsackievirus infection requires a preexisting critical mass of autoreactive T-cells in pancreatic islets[J].Diabetes，2000，49（5）：708-711.

[10]Michael B.A.Oldstone，Kurt H.Edelmanna，Dorian B.McGavernet，et al. Molecular Anatomy and Number of Antigen Specific CD8 T Cells Required to Cause Type 1 Diabetes.Anatomy of Type 1 Diabetes[J].PLoS Pathog，2012，8（11）：e1003044.

[11]Foxman EF，Iwasaki A .Genome-virome interactions：examining the role of common viral infections in complex disease[J].Nature Reviews Microbiology，2011，9：254-264.

[12]Van Belle TL， Taylor P， Von Herrath MG. Mouse models for type 1 diabetes[J]. Drug Discovery Today Dis Models，2009，6： 41-45.

編輯/哈濤