摘要：目的 回顧性分析肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及治療效果，減少誤診，提高早期診斷和治愈率。方法 對15例確診肝豆?fàn)詈俗冃曰純旱呐R床資料進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果 對具有典型WD臨床表現(xiàn)的患兒，如有肝病和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、裂隙燈下K-F環(huán)陽性，銅藍(lán)蛋白降低，容易想到本病，診斷不難。以單個(gè)臟器損害癥狀首發(fā)的不典型病例、輕型病例、合并其他疾病的病例，診斷難度較大，容易誤診。青霉胺加服葡萄糖酸鋅可減輕癥狀、縮短療程，并減少青霉胺用量。對無癥狀或維持治療患兒，可單用葡萄糖酸鋅治療，葡萄糖酸鋅副作用輕微，且該藥來源充足。WD確診后堅(jiān)持正規(guī)治療，絕大多數(shù)預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞：肝豆?fàn)詈俗冃?；診斷；治療；兒童

肝豆?fàn)詈俗冃裕╳ilson disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，基因定位于13q14-q21，致病基因?yàn)锳TP7B。WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，易造成漏診誤診。本文收集15例肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床資料，對其進(jìn)行回顧性分析，以提高對本病的認(rèn)識和早期診斷率，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 本文選取2005年8月～2014年6月收治的15例兒童WD患兒的臨床資料。根據(jù)Sternlieb標(biāo)準(zhǔn)，具備其中兩項(xiàng)者可診斷為WD：①具有肝損害癥狀的臨床表現(xiàn)；②進(jìn)行加重的精神癥狀，尤以錐體外系功能障礙為突出；③眼裂隙燈下查角膜K-F環(huán)陽性；④血清銅藍(lán)蛋白降低。非典型病例可根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合24h尿銅排泄增多，血銅減少，陽性家族史，ATP7B基因突變檢測等確診。15例患兒中男8例，女7例；<6歲1例，6～14歲14例。以肝臟損害為首的7例，占46.7%，表現(xiàn)為乏力、食欲減低、黃疸、水腫、腹脹、肝脾腫大。以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)的3例，占20%，表現(xiàn)為雙手不自主震顫、行動遲緩、動作笨拙、面部表情不自然等。以溶血性貧血為首發(fā)的2例，占13.3%，表現(xiàn)為黃疸、茶色尿、進(jìn)行性貧血、肝脾腫大等。以腎臟損害為首發(fā)的2例，占13.3%，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫，同時(shí)有肝酶輕度升高，其中1例雙手背見片狀紅色皮疹及數(shù)個(gè)皰疹。1例無臨床癥狀，肝酶輕度升高，有陽性家族史。

1.2主要鋪助檢查 15例患兒均在裂隙燈下檢查角膜K-F環(huán)，其中10例陽性。15例患兒均行血清銅藍(lán)蛋白檢測，皆低于100mg/L（參考范圍為180～450mg/L），銅離子皆低于10.0umol/L（參考范圍12.6～23.60umol/L）。11例24h尿銅升高，大于5umol/L（參考范圍0.24～0.48umol/24h）。凝血功能異常5例。10例肝酶輕度升高，9例白蛋白低。2例乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（抗HBC）三項(xiàng)陽性。1例Coombs試驗(yàn)弱陽性。7例腹部彩超示肝臟彌漫性病變，其中1例有腹腔積液。3例頭顱磁共振檢查示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性異常信號改變。5例患兒行ATP7B基因突變檢查，血標(biāo)本送武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所PCR法ATP7B全基因測序突變分析，4例檢出致病基因?yàn)锳rg778Leu，1例為pro99zLeu。

1.3治療 15例患兒確診后即予如下綜合治療：①促進(jìn)銅的排泄及減少銅的吸收：青霉胺與葡萄糖酸鋅合用，青霉胺劑量7～10mg·kg-1.d-1，分2～3次于餐前1h空腹口服，青霉胺用藥前需青霉素皮試，皮試陰性可用藥；葡萄糖酸鋅片（70mg/片，每片含元素鋅10mg），用法：1～5歲2.5# Bid，6～14歲2.5# Tid，在餐后1h口服。補(bǔ)充維生素B610～30mg/d，分3次口服；②減少食物中銅的攝入：禁止攝食含銅量高的食物，如肥豬肉、小牛肉、動物內(nèi)臟（豬肝、牛肝）等肉類；蟹、蝦、烏賊、章魚、貝殼類等魚貝類；黃豆、青豆、黑豆、扁豆、熟葷豆等豆類；花生、芝麻、胡桃等堅(jiān)果類。此外蘑菇、巧克力等含銅量亦高。鼓勵大量飲用牛奶；③降低外源性銅的攝入：不使用銅制餐具、銅鍋。如飲用水中銅含量>0.2ppm，改飲祛離子水或蒸餾水；④對癥治療：護(hù)肝、輸血糾正貧血、安坦抗震顫、消腫等。

1.4治療效果 15例患兒經(jīng)治療，12例隨訪1年，均好轉(zhuǎn)，3例失訪。僅3例開始服藥時(shí)有惡心、嘔吐癥狀，堅(jiān)持治療癥狀消失。未出現(xiàn)藥物疹、血小板減少、白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)炎等不良反應(yīng)而中斷治療。

2 討論

WD是銅代謝異常所致的先天性疾病，該病廣泛分布于各種族人群，發(fā)病率約3/10萬[1]，人群攜帶率1/90[2]，發(fā)病以兒童和青少年為主。WD患兒自嬰兒期銅離子便開始蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，超過肝細(xì)胞負(fù)荷時(shí)，過量的銅最終溢出到肝外組織，如腦、角膜、腎臟以及骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚等部位，過量的銅對組織、器官有毒性作用，破壞細(xì)胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞損傷。

WD可以治療[3]，早期診斷和治療可以顯著提高治愈率，不及時(shí)治療，病情進(jìn)展，最終可殘廢甚至死亡。對具有典型臨床表現(xiàn)的患兒，如有肝病和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、裂隙燈下K-F環(huán)陽性，銅藍(lán)蛋白降低，容易想到本病，診斷不難。以單個(gè)臟器損害癥狀首發(fā)的不典型病例、輕型病例、合并其他疾病的病例，診斷難度較大，容易誤診。本組15例患兒，9例曾在不同醫(yī)院誤診，誤診為肝炎、溶血性貧血、急性腎炎、癲癇、腦脈管炎等，誤診率為60%。

下列情況應(yīng)考慮本病的可能性：①不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高、肝脾腫大、急慢性肝炎、肝硬化、暴發(fā)性肝衰竭等；②不明原因錐體外癥狀和（或）精神異常，特別是合并肝病者；③不明原因關(guān)節(jié)疼痛、血尿、蛋白尿、反復(fù)出現(xiàn)的溶血性貧血，特別是合并肝病和神經(jīng)病者；④有肝病臨床表現(xiàn)，肝炎病毒學(xué)檢查陽性，但按常規(guī)治療效果不佳。值得注意的是，當(dāng)前WD的肝病臨床特點(diǎn)：消化道癥狀常不明顯，肝酶變化輕而肝功能受損重，白蛋白、凝血功能異常出現(xiàn)早且重，與癥狀和黃疸不成比例[4]。這些特點(diǎn)可為篩查本病提供線索。對臨床疑似病例，亦可全血PCR法ATP7B全基因測序突變分析。

WD確診后堅(jiān)持正規(guī)治療，絕大多數(shù)預(yù)后良好。治療方法：①使用排銅藥物促進(jìn)體內(nèi)積蓄的銅排出；②減少銅的吸收；③限制銅的攝入；④降低外源性銅進(jìn)入體內(nèi)。青霉胺加服葡萄糖酸鋅可減輕癥狀、縮短療程，并減少青霉胺用量。對無癥狀或維持治療患兒，可單用葡萄糖酸鋅治療，葡萄糖酸鋅副作用輕微，且該藥來源充足。暴發(fā)性WD立即快速驅(qū)銅，理想驅(qū)銅藥物為二巰基丙磺酸鈉[4]。對內(nèi)科治療無好轉(zhuǎn)的暴發(fā)性WD、急慢性肝衰竭患兒可行肝移植。經(jīng)過治療，絕大多數(shù)患兒預(yù)后良好，失代償期肝硬化在內(nèi)的肝病在功能上甚至在組織學(xué)上可以恢復(fù)正常，神經(jīng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，以致消失。

參考文獻(xiàn)：

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[3]胡亞美，江載芳，主編.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：2170-2174.

[4]楊旭.更新觀念，提高我國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治的臨床水平[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（16）：905-908.

編輯/哈濤