摘要：房顫最大的危害之一就是腦卒中，正確運(yùn)用抗凝評(píng)分方案以及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方案來(lái)指導(dǎo)抗凝藥物的使用，從而有效預(yù)防腦卒中的發(fā)生，減少房顫患者致殘率及病死率。華法林作為一種成熟的抗凝藥物，目前正受到新型抗凝藥物的挑戰(zhàn)，而經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)也逐步受到重視，因此，房顫的抗凝治療現(xiàn)狀有望得到改善。

關(guān)鍵詞：房顫；抗凝治療；新型抗凝藥物

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，中國(guó)人的房顫發(fā)病率約為0.77%，大量研究均表明，其隨年齡增長(zhǎng)而不斷升高，未來(lái)我國(guó)房顫患病人群還將持續(xù)增長(zhǎng)[1]。由房顫引發(fā)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高5倍，且病死率及致殘率遠(yuǎn)高于其他原因引發(fā)的腦卒中[2-3]。華法林雖然有很多缺點(diǎn)，但目前仍是抗凝治療的經(jīng)典藥物。目前新型抗凝藥物的安全性仍需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖狙芯考案?xì)的亞組分析，因此房顫抗凝管理仍是預(yù)防腦卒中的重點(diǎn)之一。現(xiàn)將房顫抗凝進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 評(píng)分方案

1.1 CHA2DS2-VASc評(píng)分方案 為了更好的評(píng)估腦卒中低危人群以及指導(dǎo)房顫抗凝，與2010年歐洲房顫指南一樣，2014年美國(guó)房顫管理指南[4]同樣建議使用CHA2DS2-VASc評(píng)分方案。新的評(píng)分方案提高了口服抗凝藥物的地位，而弱化了阿司匹林，更詳細(xì)地劃分了需要口服抗凝藥物治療的與不需要抗凝治療患者的界限。

1.2 HAS-BLED評(píng)分方案 房顫在抗凝治療的同時(shí)也帶來(lái)了出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)最新房顫指南首次建議使用HAS-BLED評(píng)分在應(yīng)用抗凝藥物前評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。分值越高，風(fēng)險(xiǎn)越高。高血壓、腦卒中以及老年患者往往又是抗凝治療的CHA2DS2-VASc評(píng)分點(diǎn)，因此臨床在制定治療方案時(shí)，以上三種情況常帶來(lái)一定的難度，同時(shí)也反映出抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)并存的實(shí)際情況，更是現(xiàn)階段房顫抗凝不足的具體體現(xiàn)。

2 房顫抗凝藥物

2.1華法林 2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)已將新型抗凝藥物列入房顫管理指南，而華法林具有價(jià)格低廉以及經(jīng)歷了長(zhǎng)期大量臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此仍然是房顫患者抗凝治療的首選藥物之一。華法林本身又具有各種缺點(diǎn)，如治療窗口窄、出血風(fēng)險(xiǎn)高、個(gè)體差異大、干擾因素多、起效緩慢以及需頻繁監(jiān)測(cè)INR等。研究顯示，CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性、性別、年齡、藥物間相互作用可解釋約59%的華法林劑量個(gè)體差異[5]。

2.2新型抗凝藥物

2.2.1達(dá)比加群 在RE-LY研究[6]中，納入的18113例房顫患者被隨機(jī)分為達(dá)比加群150mg Bid組、達(dá)比加群110mg Bid組、華法林組。有效性：達(dá)比加群150mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達(dá)比加群110mg組與華法林組相當(dāng)；安全性：達(dá)比加群110mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達(dá)比加群150mg組與華法林組相當(dāng)。但亞組分析顯示，75歲以上老年患者顱外出血風(fēng)險(xiǎn)上獲益達(dá)比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國(guó)房顫指南中，達(dá)比加群的地位不斷上升，但由于達(dá)比加群80%由腎臟排出排泄，因此，肌酐升高的老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。此外，心臟瓣膜置換術(shù)后或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜病患者不適于應(yīng)用達(dá)比加群。

2.2.2利伐沙班 利伐沙班抗凝作用治療窗寬、可預(yù)測(cè)性好、多次給藥無(wú)明顯蓄積、與食物和藥物相互作用較少，只需給藥1次/d且無(wú)需多次監(jiān)測(cè)INR值。ROCKET AF研究[7]將納入的14264例患者隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組；主要終點(diǎn)事件：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞。研究結(jié)果示：利伐沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率1.71%，華法林組為2.16%，與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發(fā)生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無(wú)論是大出血或非大出血發(fā)生率均相當(dāng)，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴(yán)重不良事件亦無(wú)顯著差異。利伐沙班主要通過(guò)肝臟代謝，部分經(jīng)腎臟排除，故禁用于有出血風(fēng)險(xiǎn)或凝血異常的肝損害，肌酐清除率<15ml/min患者。

2.2.3阿哌沙班 ARISTOTLE研究[8]則以華法林為對(duì)照，結(jié)果顯示：阿哌沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（每年1.27%）較華法林組（每年1.6%）明顯降低（HR=0.79，P<0.001）；阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率（每年2.13%）較華發(fā)林組（每年3.09%）顯著降低（HR=0.69，P<0.001）；阿哌沙班組全因死亡率（每年3.52%）較華發(fā)林組（每年3.94%）降低（HR=0.89，P=0.047）。因此，阿哌沙班用于預(yù)防腦卒中安全性及有效性均優(yōu)于華法林。此外阿哌沙班70%經(jīng)胃腸道排泄，對(duì)腎功能不全患者更適合。

3 合并冠心病的抗栓治療

根據(jù)北美專(zhuān)家共識(shí)，當(dāng)房顫合并冠心病并行支架置入時(shí)，抗栓治療策略主要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)以及支架種類(lèi)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高或置入藥物洗脫支架?？顾〞r(shí)間長(zhǎng)，所有患者均需要三聯(lián)抗栓。RE-DEEM研究[9]表明，心肌梗死患者急性期在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用達(dá)比加群，出血發(fā)生率與達(dá)比加群劑量呈正相關(guān)。ATLAS ACS2 TIMI51研究[10]顯示，利伐沙班一方面降低了急性冠脈綜合征患者心血管疾病死亡、心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也增加了顱內(nèi)出血和非致死性大出血發(fā)生率。APPRAISE研究[11]證實(shí)阿哌沙班不適于急性冠脈綜合征合并房顫患者。

4 射頻消融圍手術(shù)期抗凝

2007年HRS/EHRA/ECAS建議射頻消融圍手術(shù)期應(yīng)用肝素橋接傳統(tǒng)術(shù)前抗凝的專(zhuān)家共識(shí)。但是在橋接的過(guò)程中也暴露出一些問(wèn)題，如藥物橋接時(shí)間把握不準(zhǔn)確，抗凝不均衡，從而栓塞或出血發(fā)生率增加。此外，臨床一些實(shí)際問(wèn)題如患者住院時(shí)間長(zhǎng)短不一，而橋接需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成INR值術(shù)后達(dá)標(biāo)。研究證實(shí)，華法林不中斷抗凝法較低分子肝素橋接治療有效性更高，安全性更好。因此，2012年HRS/EHRA/ECAS建議采用華法林連續(xù)抗凝法。

5 房顫抗凝的現(xiàn)狀與未來(lái)

調(diào)查顯示，性別、年齡、糖尿病、高血壓及血管疾病等對(duì)卒中的危害沒(méi)有引起患者足夠的重視，對(duì)老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心是抗凝不足很重要的原因之一。我國(guó)房顫患者抗凝藥物使用率嚴(yán)重不足，當(dāng)其合并冠心病時(shí)使用抗血小板藥物的同時(shí)卻忽視了華法林的使用。在近幾年的全球性研究中，新型口服抗凝藥物的有效性及安全性得到了可喜的結(jié)論，但價(jià)格較貴。因此，我們期待更深入的研究以及理想的抗凝藥物出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]周自強(qiáng)，胡大一，陳捷，等.中國(guó)心房顫動(dòng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J]. 中華內(nèi)科雜志，2004，43：491.

[2]蔣小波，黃鶴，郭毅，等. Xa因子抑制劑對(duì)心房顫動(dòng)抗凝治療療效及安全性的薈萃分析[J]. 中華心律失常學(xué)雜志，2013，17（01）：53-59.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)心律分會(huì)，等. 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志，2012，51（11）：916-921.

[4]本刊. 美發(fā)布2014房顫指南發(fā)布[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，02：130.

[5]葛蓓蕾，田陸云，王紅. 華法林個(gè)體化用藥的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，10：2201-2204.

[6]Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Newly identified events in the RE-LY trial[J]. N Engl J Med， 2010， 363（19）： 1875-1876.

[7]楊勁松，趙正焱. 利伐沙班與華法林預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中安全性的對(duì)比[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，16：3988-3989.

[8]李慶勇，牛鎖成，何貴生，等. 阿哌沙班治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的Meta分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2014，04：437-439.

[9]鄧文寧，馬長(zhǎng)生. 臨床規(guī)范使用新型抗凝藥物[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志，2013，06：404-407.

[10]陳紀(jì)林，郭遠(yuǎn)林.冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗凝治療方案的選擇[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2011，02：84-86.

[11]Alexander JH， Lopes RD， James S， et al. [J]. N Engl J Med， 2011， 365（8）： 699-708.

編輯/哈濤