摘要：妊高癥（hypertensive disorders in pregnancy）是由于全身小血管痙攣引起孕婦高血壓、水腫和蛋白尿，是產(chǎn)科的重要并發(fā)癥。有研究認(rèn)為，妊高癥發(fā)病與TGF-β1之間有著非常緊密的聯(lián)系，TGF-β1是重要的促纖維化因子，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，通過多種途徑誘導(dǎo)膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的生長抑制，而且會降低血漿中THF-β的生物學(xué)活性，從而導(dǎo)致了妊娠期血管類疾病的發(fā)生，但是其具體的發(fā)生機(jī)制尚未有定論，基于此，本研究對前人TGF-β1基因核苷酸多態(tài)性與妊高癥相關(guān)性進(jìn)行現(xiàn)狀分析，總結(jié)和歸納了這部分研究。

關(guān)鍵詞：TGF-β1；核苷酸多態(tài)性；妊高癥

妊高癥，即以往所說的妊娠中毒癥、先兆子癇等，是孕婦特有的病癥，多數(shù)發(fā)生在妊娠20 w與產(chǎn)后2 w，約占所有孕婦的5%。其中一部分還伴有蛋白尿或水腫出現(xiàn)，稱之為妊娠高血壓綜合癥，病情嚴(yán)重者會產(chǎn)生頭痛、視力模糊、上腹痛等癥狀，若沒有適當(dāng)治療，可能會引起全身性痙攣甚至昏迷。由于全身小血管痙攣引起孕婦高血壓、水腫和蛋白尿，是產(chǎn)科的重要并發(fā)癥。尤其是重度妊高癥容易導(dǎo)致產(chǎn)婦發(fā)生子癇、心功能衰竭、腎功能衰竭等，嚴(yán)重影響母嬰的生命和生存質(zhì)量，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[1]。

1 TGF-β1基因的生物學(xué)特征

TGF-β1是重要的促纖維化因子，TGF-β1作為纖維化的啟動因子能夠誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF-）產(chǎn)生[2]，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，通過多種途徑誘導(dǎo)膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加。TGF-β1作為纖維化的啟動因子能夠誘導(dǎo)CTGF產(chǎn)生，通過多種途徑誘導(dǎo)膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加，促使細(xì)胞外基質(zhì)各種成分的合成及降解失衡，從而導(dǎo)致膠原、纖維連接蛋白、蛋白多糖等間質(zhì)成分的過度沉積，心臟順應(yīng)性下降、影響心臟功能。

TGF-β1基因?qū)儆诙喙δ芗?xì)胞因子[3]，它可以對細(xì)胞進(jìn)行滋養(yǎng)從而使細(xì)胞產(chǎn)生分化、遷移和增殖，是胚胎安全正常著床，以及胎盤正常形成的重要因素。對其與某些疾病的研究開始是從TGF-β1在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面的功能開始的，比如早期研究認(rèn)為TGF-β1阻礙了炎癥細(xì)胞的凋亡，從而可能與糖尿病的發(fā)病有一定的關(guān)系，還有研究者認(rèn)為[4]TGF-β對間充質(zhì)起源的細(xì)胞起刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞起抑制作用，所以其能夠抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表達(dá)，抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細(xì)胞增殖或IL-2依賴的T細(xì)胞生長。從而能夠調(diào)節(jié)人體的免疫能力；國外的研究學(xué)者還研究了TGF-β1與癌癥之間的關(guān)系[5-7]，認(rèn)為TGF-β1能誘導(dǎo)c-sis的表達(dá)，但抑制c-myc的表達(dá)，這種誘導(dǎo)或抑制作用與作用細(xì)胞種類及TGF-β的不同功能有關(guān)。如TGF-β誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中c-sis基因表達(dá)，與促進(jìn)其在軟瓊脂中生長有關(guān)；而對上皮角朊細(xì)胞生長的抑制則與抑制c-myc基因表達(dá)有關(guān)。國內(nèi)研究學(xué)者[8]在進(jìn)行實驗研究后，提出了TGF-β在治療傷口愈合，促進(jìn)軟骨和骨修復(fù)以及通過免疫抑制治療自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潛在的應(yīng)用前景，這一論斷較為創(chuàng)新性的為TGF-β的研究帶來了新契機(jī)。

2 TGF-β1 與其他疾病

目前已知 TGF-β1與腫瘤性疾病、纖維硬化性疾病、免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等均有相關(guān)性[9]，研究分析這些疾病與TGF-β1的相關(guān)性，找出普遍規(guī)律，可進(jìn)一步更好的探析TGF-β1與妊娠高血壓癥的關(guān)系。

TGF-β1與腫瘤性疾病[10]：TEF-β1的codon10位點(diǎn)的改變可以增加其分泌，codon10位點(diǎn)為C/C型的TEF-β1分泌量為codon10位點(diǎn)為T/T型的2.8倍，使侵襲性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險大大增加；近期開展了一項大規(guī)模的臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)TEF-β1的codon10與肺癌患者生存時間的關(guān)系也極為密切，Leu型患者與Pro型患者相比，生存時間相對較長；針對國人的一項研究可知，中國人胃癌的發(fā)病與TEF-β1-509和codon10兩個位點(diǎn)的多態(tài)性有很大關(guān)系，-509位點(diǎn)為T和codon10位點(diǎn)為C的人患胃癌的幾率相對較大。TEF-β1與纖維硬化性疾病。

TGF-β1在腎臟疾病中也扮演了重要的角色[11]，他可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉淀，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，其過度表達(dá)會引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化；還有研究發(fā)現(xiàn)，在許多甲狀腺疾病中都存在著TGF-β的異常表達(dá)[12]，預(yù)示著二者之間可能存在有密切的聯(lián)系。例如于世鵬等人就發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和TGF-β1在穩(wěn)定機(jī)體的免疫平衡、維持機(jī)體免疫耐受中起重要作用，兩者在數(shù)量上或者功能上的缺陷均可導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生，他們進(jìn)行實驗的結(jié)果最后也證實了這一情況。另外目前還有較多的研究者們認(rèn)為，TGF-β1能夠抑制上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學(xué)功能，所以其對于心血管疾病有著很大的影響；還有國內(nèi)的動物體內(nèi)實驗表明，局部注射TGF-β可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成。近年研究表明，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心血管疾病密切相關(guān)，在高血壓病、動脈粥樣硬化（AS）、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纖顫等疾病的發(fā)病中具有重要作用，但其確切的分子機(jī)制尚不明了。TGF-β1基因能夠抑制免疫活性細(xì)胞的增殖，例如抑制SAC刺激后IL-2依賴的B細(xì)胞增殖。而且對人體中的大部分免疫細(xì)胞都有著調(diào)節(jié)作用，例如抑制PBMC中NK活性以及NK細(xì)胞對TNF-α的的以應(yīng)性，抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生，所以可見其與一些炎癥為特征的疾病也有著很大的相關(guān)性。

3 TGF-β與妊高癥的相關(guān)性研究

3.1 TGF-β與高血壓的關(guān)系 TEF-β1定位于19q13，其屬于生長因子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化增值，促進(jìn)傷口愈合，可加速血管重塑，促進(jìn)胚胎形成。其作用的發(fā)揮主要途徑是人體細(xì)胞自分泌和旁分泌梁中國，這兩種途徑能夠?qū)?nèi)皮素生成刺激，然后對血管緊張素和腎上腺素的分泌都構(gòu)成影響，并且能夠提高人體的血壓水平。近年研究發(fā)現(xiàn)[13]，血清中TEF-β1多態(tài)性的表達(dá)水平呈現(xiàn)激進(jìn)狀態(tài)時，急性缺血性腦卒中的發(fā)生幾率會增加，所以人們開始廣泛關(guān)注TEF-β1，而后研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病腎病的關(guān)系也較為密切，再進(jìn)一步也發(fā)現(xiàn)， TEF-β1多態(tài)性與妊高癥的發(fā)生一條比較明晰的生理機(jī)制，其是妊高癥產(chǎn)生的主要原因之一。就近年來研究發(fā)現(xiàn)[14]，TGF-β1基因中，有8個SNP已經(jīng)明確與孕婦的TGF-β1基因、原發(fā)性高血壓、糖尿病和腎臟疾病存在密切關(guān)系。在患有妊高癥的孕婦中，其血壓水平、體重指數(shù)和總膽固醇指標(biāo)都明顯高于正常孕婦。董微的研究結(jié)果證明[15]：sEng和TGFβ1可能通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的G、期細(xì)胞比例，影響其增殖能力，但并不導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞MMP-2和MMP-9的表達(dá)影響其浸潤能力，在體外細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境下，sEng和TGFβ1可達(dá)到1∶1的結(jié)合，并失云各自對滋養(yǎng)細(xì)胞的影響，據(jù)此推測，早孕期絨毛局部兩種因子比例失調(diào)，可能不同程度的影響滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮肌層的正常浸潤，造成\"胎盤淺著床\"引起妊娠期高血壓等相關(guān)疾病。

3.2 TGF-β影響妊高癥發(fā)生的過程 妊娠的過程是一種半同種異體移植過程，當(dāng)妊娠早期TGF-β1基因?qū)β菪齽用}侵蝕不足，螺旋動脈會表現(xiàn)出管腔狹小，甚至出現(xiàn)動脈硬化和局部壞死，這時就會孕婦就會發(fā)生妊娠期高血壓。主要原因是由于患者胎盤的血管重鑄過程受到阻礙[13]，滋養(yǎng)細(xì)胞在植入子宮的螺旋動脈時其深度僅能到達(dá)蛻膜層，而無法到達(dá)子宮的肌肉層。

細(xì)胞作為生物體內(nèi)最基本的構(gòu)成個體，其對外部的刺激會產(chǎn)生一定的應(yīng)激反應(yīng)，而這部分反應(yīng)則是由一系列的細(xì)胞內(nèi)激酶以及磷酸酶控制或調(diào)控的。這類生物酶在經(jīng)過磷酸化或者去磷酸化反應(yīng)之后，能夠調(diào)控其下游的各個成分的活性，并且刺激下游蛋白發(fā)生相互作用或者改變其在細(xì)胞內(nèi)的位置等，妊高癥也不例外。在妊高癥的發(fā)病和進(jìn)展中，有著多重細(xì)胞因子的分泌和調(diào)控，誘導(dǎo)等作用的發(fā)生。Yoo K的研究顯示，TGF-β1信號通路與心肌細(xì)胞纖維化之間有著非常密切的關(guān)聯(lián)性，激活后的TGF-β1能夠通過很多種途徑來實現(xiàn)對細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)，同時還可以直接通過炎癥因子與一氧化氮參與到細(xì)胞損傷之中，所以其可能間接的導(dǎo)致了高血壓情況的發(fā)生。Haddad J在其研究中提出，很多婦女在妊娠以后，體內(nèi)環(huán)境發(fā)生了很大的變化，加上TGF-β1都能夠?qū)?xì)胞造成極大的損傷，尤其是在上述幾種因素共存的條件之下，所以妊高癥發(fā)生的可能性得到進(jìn)一步的升高。TGF-β1能夠通過兩種途徑來發(fā)揮細(xì)胞纖維化的通路信號，第一種途徑是其作為炎性細(xì)胞因子的上游調(diào)控者，用于傳遞促進(jìn)發(fā)炎的信號；第二種途徑則是能夠?qū)⒁扬@示在體外的可磷酸化的神經(jīng)元纖維纏結(jié)的關(guān)鍵成分，造成細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。而且很多研究中提到TGF-β1也是很多骨細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子，目前的研究也表明TGF-β1能誘導(dǎo)P38MAPK磷酸化同時Smad2激活呈時間的依賴性，經(jīng)過信號級聯(lián)放大系統(tǒng)活化內(nèi)省凋亡途徑，可以導(dǎo)致骨細(xì)胞的凋亡[14]。還有文獻(xiàn)報道[16]，高血壓大鼠左室內(nèi)徑增大、游離壁變薄， 左室收縮功能下降，心肌細(xì)胞肥大、變性，間質(zhì)膠原纖維明顯增生Smad2和Smad4蛋白在病程的早期（65 d）明顯增加，這提示在妊娠期高血壓的早期階段，Smads蛋白表達(dá)的改變與心肌纖維化和血管纖維化有一定的關(guān)系。

4結(jié)論

引起個體間TGF-β1存在差異的重要原因，則是人群中TGF-β1基因的核苷酸多態(tài)性。TGF-β1基因核苷酸多態(tài)性在人體內(nèi)能產(chǎn)生廣泛的生理功能，其與許多疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制具有一致性，即其生理化學(xué)表達(dá)量的異常。如其與纖維硬化性疾病、腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展和嚴(yán)重程度均存在重大關(guān)聯(lián)。TGF-β1基因核苷酸多態(tài)性與妊娠高血壓病的發(fā)生關(guān)系的機(jī)制則是，TGF-B1通過自分泌及旁分泌來發(fā)揮其在人體的內(nèi)生物學(xué)作用，它與高血壓的關(guān)系主要通過刺激生成內(nèi)皮素，從而影響血管緊張素（腎素）的分泌來形成血壓水平的升高，當(dāng)一部分孕婦由于先天因素或某些刺激因子，其TGF-β1基因的核苷酸多態(tài)性呈明顯狀態(tài)，這可從其血清當(dāng)中TGF-β1的多態(tài)性表達(dá)狀態(tài)可以獲知，其它往往呈現(xiàn)激進(jìn)的水平，此時孕婦易患高血壓類病癥，同時也易患糖尿病、腎病。當(dāng)我們從基因的角度認(rèn)識妊高癥的一大成因，顯然有助于我們從基因?qū)W角度，預(yù)防與控制妊娠期高血壓疾病，為其從遺傳基因角度的防控提供理論依據(jù)。

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