摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一類重要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其患病人數(shù)多，病死率高，呈緩慢進行性發(fā)展，嚴重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量。在其臨床癥狀中，COPD的肺外效應(yīng)越來越受到重視，其中骨骼肌功能障礙嚴重影響到COPD的生活質(zhì)量及預(yù)后，近年來也有許多學(xué)者對于COPD功能衰退機理進行了各個方面的研究，本文就COPD肌肉纖維類型，肌蛋白及酶的代謝，線粒體的相關(guān)變化進行綜述。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；肌肉功能障礙；肌肉纖維類型；蛋白代謝；線粒體

COPD是以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病。其主要癥狀是進行性加重的呼吸困難。表現(xiàn)為肺功能及呼吸功能的損害。然而除了肺部癥狀以外，COPD還合并肺外癥狀，其中體重下降，營養(yǎng)不良和骨骼肌功能障礙等常見。而骨骼肌肉萎縮與COPD預(yù)后緊密相關(guān)，肌肉質(zhì)量已經(jīng)是一個可用于預(yù)測COPD死亡率的指標。肌肉的大小及力量與其預(yù)后息息相關(guān)。這使得人們對于COPD肌肉功能衰退進行更深入的研究，包括肌肉纖維類型，肌蛋白及酶的代謝，線粒體的相關(guān)變化等。

1 COPD骨骼肌功能

COPD骨骼肌功能下降被認為是多種因素共同作用的結(jié)果。目前認為引起COPD肌肉功能損害的因素主要為缺乏體力活動和代謝失調(diào)[1]。肌肉功能下降及活動缺乏見于各階段的COPD中，在氣流輕微受限的COPD中也能發(fā)現(xiàn)低體力活動與股四頭肌萎縮的關(guān)系[2]。還有許多其他與骨骼肌肌肉功能減退有關(guān)的因素，包括COPD口服皮質(zhì)類固醇引起的類固醇相關(guān)性肌病，低循環(huán)睪酮，低氧血癥，營養(yǎng)不良，氧化應(yīng)激以及系統(tǒng)炎癥等。

在COPD骨骼肌中存在從I型肌纖維（慢轉(zhuǎn)化氧化型）到IIx型肌纖維（快轉(zhuǎn)化糖酵解型）的改變。I型肌纖維的減少與COPD的嚴重程度緊密相關(guān)。在COPD外周肌肉中關(guān)鍵氧化酶活性降低。而過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）濃度和PGC-1α mRNA[3]的表達在COPD股四頭肌中減少，這可能是IIx肌纖維增多的結(jié)果。

COPD也伴隨肌肉再生能力的下降，在COPD大腿中低橫截面上肌肉中的平均端粒長度較健康人明顯縮短，并且在肌肉功能相對較好的COPD肌纖維中發(fā)現(xiàn)中央核比例明顯增高，表示曾經(jīng)有肌肉再生。雖然上述結(jié)論是基于有限的16個COPD樣本之上，但是其提供了肌肉受損的COPD肌肉再生功能減低的證據(jù)。而肌肉再生的標志如Myf5，MyoD，以及肌細胞生成素在COPD及對照組中相似[5]，也有研究認為這些再生標志物在COPD及對照組以及不同營養(yǎng)狀態(tài)下的COPD之間有所差異[6-7]。而限制肌肉生長的肌肉生長限制因子在COPD中也有所增高。

肌肉質(zhì)量通過蛋白合成及分解來調(diào)節(jié)。在蛋白合成中，有關(guān)COPD中的IGF-1-Akt途徑對于蛋白合成的影響仍有爭議。不同嚴重程度及營養(yǎng)狀態(tài)的COPD循環(huán)中IGF-1水平與對照組相近，而有研究又證實在急性加重期IGF-1水平下降。兩項研究結(jié)果的差異可能是由于納入研究的患者選擇和病情的穩(wěn)定程度不同所致。而在蛋白分解方面，COPD中泛素蛋白酶系統(tǒng)活性增加，可能引起肌肉萎縮[8]。出現(xiàn)肌肉萎縮的COPD還出現(xiàn)atrogin-1 和 MuRF-1，F(xiàn)OXO-1 和FOXO-3水平的增高[9]，它們均可調(diào)節(jié)肌肉萎縮。COPD股外側(cè)肌及脛骨前肌肉中還存在自我吞噬現(xiàn)象[10]。自噬小體的數(shù)量與FEV1呈負相關(guān)。自噬溶酶體途徑也被認為是引起蛋白減少的因素，從而進一步導(dǎo)致COPD肌肉萎縮。而自噬溶酶體途徑和泛素蛋白酶體途徑對于COPD肌肉萎縮的具體影響還需要進一步研究。

2 COPD肌肉線粒體功能

COPD肌肉線粒體功能表現(xiàn)出多種改變，包括由氧化到糖酵解代謝的轉(zhuǎn)變，氧化能力的降低（主要由減少的線粒體密度決定），以及活性氧產(chǎn)生的增加，還有許多其他因素的參加。這些改變似乎都與I型肌肉纖維萎縮有關(guān)，因為在很大程度上他們可以被解釋為I型氧化肌纖維轉(zhuǎn)變?yōu)镮Ix型糖酵解肌纖維的結(jié)果，并且，這種改變主要累及自主運動的肌肉，而通常不影響呼吸肌。然而，一些改變并不能完全由肌肉萎縮來解釋，比如呼吸肌中存在微小程度的解偶聯(lián)反應(yīng)以及產(chǎn)生過多的活性氧，但其中未發(fā)現(xiàn)肌纖維類型的變化。股四頭肌中活性氧產(chǎn)生的增加以及亞硝化壓力可破壞線粒體DNA，改變多種蛋白的功能，是細胞損害的關(guān)鍵因素，活性氧的增加以及亞硝化壓力還可作用于線粒體膜及肌漿網(wǎng)上的鈣泵，病態(tài)開通線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道，從而增加肌肉對壞死或凋亡細胞的敏感性。除了能量代謝以外，COPD骨骼肌也受氨基酸代謝的調(diào)節(jié)，其可能通過限制谷胱甘肽合成能力削弱抗氧化能力。

COPD肌肉中常見線粒體氧化能力的降低及產(chǎn)生大量活性氧。COPD股四頭肌氧化能力減低的主要原因是肌肉纖維中線粒體含量的減少。而線粒體含量減少并不是限制COPD全身肌肉活動的主要因素，活動早期產(chǎn)生過多乳酸及肌肉耐力下降也對于COPD肌肉活動產(chǎn)生間接影響。

活性氧多來源于肺泡巨噬細胞和循環(huán)中激活的白細胞，他們都可以釋放氧自由基及過氧化氫?；钚匝跏且环N含氧活性化學(xué)分子，對于細胞信號傳導(dǎo)及維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)都有重要的作用。COPD產(chǎn)生的活性氧大約是正常人的3倍，除產(chǎn)生活性氧的正常途徑以外，由于肺部細菌及病毒的感染，炎癥反應(yīng)持續(xù)作用線粒體呼吸鏈，使其產(chǎn)生活性氧。COPD中抗氧化反應(yīng)的衰減及活性氧的增多可能導(dǎo)致過度氧化，從而導(dǎo)致COPD支氣管上皮細胞中線粒體缺陷[11]。COPD骨骼肌中可見活性氧對于脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及線粒體DNA的損害。COPD股四頭肌中也有亞硝化壓力存在。氧化和亞硝化壓力可能影響線粒體的氧化能力，并通過使關(guān)鍵蛋白變性而導(dǎo)致肌肉萎縮。目前COPD骨骼肌釋放活性氧增多的機制還不明確，但IIx肌肉纖維的增多呼吸鏈酶活性增高可能與此有關(guān)。

3結(jié)論

COPD線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道（MPTP）調(diào)節(jié)也與COPD肌肉功能減退有關(guān)，COPD高電導(dǎo)模式下線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道開放增加更多。該機制可使線粒體滲透性改變，從而使細胞腫脹破壞或凋亡。而線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道的開放是否為股四頭肌及呼吸肌中細胞凋亡增加的基礎(chǔ)仍需進一步探究。

綜上所述，COPD的骨骼肌功能障礙是由多方面因素共同作用而成。除缺乏體力活動及吸煙外，如I型肌肉纖維的減少及II型肌肉纖維的增多，肌肉中氧化酶活性減低，糖酵解酶活性增高，蛋白分解增加，伴有或不伴有蛋白合成的減少，線粒體氧化能力的降低及活性氧產(chǎn)生的增加，線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔道開放增多等種種機制均參與并導(dǎo)致了COPD肌肉功能障礙。而其中一些研究結(jié)果目前仍有爭議，對于上述各項機制的發(fā)生機理仍需進一步研究，而導(dǎo)致COPD肌肉功能障礙的因素遠遠不止本文所述的幾個方面，需要更多的研究來闡明其機理。

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編輯/張燕