摘要：DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4（二肽基肽酶-4）而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善糖代謝、減少β細(xì)胞凋亡和促進(jìn)β細(xì)胞增殖作用。在2型糖尿病患者臨床應(yīng)用中，具有降低HbA1c、FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）水平、體重及減少低血糖和副反應(yīng)發(fā)生的作用。DPP-4抑制劑逐漸成為治療2型糖尿病的重要選擇。本文著重闡述DPP-4抑制劑治療2型糖尿病療效和安全性。

關(guān)鍵詞：DPP-4抑制劑；GLP-1；2型糖尿??；臨床應(yīng)用；HbA1c（糖化血紅蛋白）

近年來，糖尿?。ㄖ饕?型糖尿病）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢，成為繼心血管病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病[1]。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)計(jì)到2030年，將有5.52億人患有2型糖尿病。根據(jù)2013年版中國2型糖尿病防治指南，降糖治療多基于胰島素抵抗和胰島素分泌受損。其中DPP-4抑制劑是促進(jìn)胰島素分泌為主要作用的藥物。本文就幾種常見DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的相關(guān)臨床應(yīng)用進(jìn)行相關(guān)闡述。

1 代謝及機(jī)制

在ADA和EASD聯(lián)合聲明的糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑被放在二線和三線治療用藥位置上。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使后者以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。相關(guān)試驗(yàn)證明，DPP-4抑制劑能緩解胰島β細(xì)胞數(shù)目的減少及其功能的衰退，GLP-1能增加餐后胰島素水平和減緩胃排空速度，也能降低2型糖尿病患者中血糖不適當(dāng)提升的水平，這些作用減少了有關(guān)糖尿病治療上的低血糖事件，長期的這種多肽的作用，可增加飽腹感，并致體重減輕[2]。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀和利格列汀。

2 臨床應(yīng)用

Dpp-4抑制劑無論是單用或是與其他傳統(tǒng)口服降糖聯(lián)用，都顯示出其良好性價(jià)比。以下將以目前國內(nèi)常用前幾種DPP-4抑制劑進(jìn)行闡述其治療2型糖尿病療效及其安全性。

2.1單藥和聯(lián)合用藥療效

2.1.1單藥與安慰劑相比 觀察單用沙格列汀和安慰劑的臨床療效。在7%

觀察單用沙格列汀組和安慰劑臨床療效。選擇365例HbA1c平均基線為7.9%，且經(jīng)過飲食運(yùn)動(dòng)血糖仍控制不佳的2型糖尿病初發(fā)患者，經(jīng)過24w單藥治療后，沙格列汀組劑量分別為2.5mgQAM（每日上午口服1次）、5mgQAM、5mgQPM（每日下午口服1次）降低HbA1c分別為0.71%、0.66%、0.61%，安慰劑組下降0.26%（P<0.01）相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀組能降低空腹血糖和餐后血糖水平，且發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)小[4]。

2.1.2聯(lián)用二甲雙胍 二甲雙胍聯(lián)用西格列汀療效觀察。選取HbA1c基線在6.5%～10%之間且口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀50mg，1次/d口服，觀察4w后，患者平均血糖水平和空腹血糖較加用安慰劑組均明顯下降（P<0.001），相關(guān)試驗(yàn)給予西格列汀量為100mg，2次/d口服，觀察30w后發(fā)現(xiàn)，HbA1c、FPG和餐后2h血糖較聯(lián)用安慰劑組均明顯下降（P<0.001），且對(duì)藥物有很好的耐受性，不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)[5]。

二甲雙胍聯(lián)用沙格列汀療效觀察。選取HbA1c基線在（8.0±0.9）%且口服二甲雙胍但血糖控制不佳2型糖尿病患者，聯(lián)用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg組和聯(lián)用安慰劑組，行安慰劑對(duì)照研究，治療24w后結(jié)果顯示沙格列汀組降低HbA1c分別為0.73%、0.83%、0.71%（P<0.0001），沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用FPG和PPG均有不同程度下降，且C肽和餐后胰島素水平均有所增加，沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重[6]。

2.1.3聯(lián)用噻唑烷二酮類（TZDs） TZDs通過增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前觀察TZDs聯(lián)用DPP-4抑制劑臨床療效。

選取353例7%≤HbA1c≤10%作為基線，單藥使用吡格列酮血糖控制不佳的患者。觀察24w后發(fā)現(xiàn)，吡格列酮聯(lián)用西格列汀100mg/d組HbA1c下降優(yōu)于聯(lián)用安慰劑組（0.85%vs.0.15%）（P<0.001），口服血糖下降的幅度大于聯(lián)用安慰劑組（0.93mmol/Lvs.0.06mmol/L）（P<0.001）[7]。

選取HbA1c基線水平在7%～10.5%，單用噻唑烷二酮類藥物吡格列酮但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者。將其分為吡格列酮聯(lián)用沙格列汀2.5mg組，聯(lián)用沙格列5mg組和吡格列酮聯(lián)用安慰劑組，經(jīng)過24w治療，前兩組較安慰劑組HbA1c、FPG、PPG均有不同程度下降，達(dá)到HbA1c目標(biāo)值<7%的人數(shù)分別為42%（沙格列汀2.5mg，P=0.001）、42%（沙格列汀5mg，P=0.005），前兩組藥物聯(lián)用顯著提高β細(xì)胞功能，增加餐后胰島素和C肽水平，沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2.1.4聯(lián)用磺脲類 觀察格列美脲聯(lián)用西格列汀的有效性。選取441例7.5%≤HbA1c≤10.5%作為基線，單用磺脲類藥物（格列美脲）血糖控制不佳的患者，觀察24w后，格列美脲聯(lián)用西格列汀100mg/d組HbA1c下降大于格列美脲聯(lián)用安慰劑組（0.45%vs.0.28%）（P<0.001），但聯(lián)用西格列汀組發(fā)生低血糖概率（12.2%）大于聯(lián)用安慰劑組（1.8%）（P<0.001）[9]。由于格列美脲為胰島素促泌劑，故在聯(lián)用西格列汀時(shí)需調(diào)整磺脲類藥物的劑量，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

格列本脲和沙格列汀聯(lián)用臨床療效觀察。選取768例HbA1c平均基線水平為8.4%，口服格列本脲（7.5mg或10mg，1次/d）且血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀2.5mg或5mg，1次/d口服。經(jīng)過24w治療，結(jié)果顯示加用沙格列汀2.5mg、5mg后患者的HbA1c基線水平分別下降0.54%、0.64%（P<0.0001），F(xiàn)PG分別下降0.39mmol/L、0.56mmol/L[10]。兩種藥物聯(lián)用，隨著HbA1c基線水平下降，F(xiàn)PG水平下降。

2.2安全性 無論是那種臨床用藥，不能單看療效，也需分析臨床用藥的安全性。以其中具有代表性DPP-4抑制劑西格列汀和沙格列汀為例闡述其安全性。

與其他抗高血糖藥物相比，使用西格列汀時(shí)低血糖、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉的發(fā)生率是極低的。其他一些不良反應(yīng)有：鼻咽炎，腎衰竭和橫紋肌溶解癥，鼻炎、咳嗽、乏力，過敏反應(yīng)，肝酶升高，胰腺炎，相關(guān)研究反駁使用西格列汀增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，但是，報(bào)道了西格列汀增加了與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)的低血糖的可能，增加了與雙胍類藥物聯(lián)用時(shí)的腹瀉的可能，也增加了使用西格列汀時(shí)有便秘的可能[11]。

沙格列?。ò擦桑┦堑谝粋€(gè)接受并通過FDA心血管審查的DPP-4抑制劑藥物。Frederich等人對(duì)臨床Ⅱb和Ⅲ期數(shù)據(jù)分析指出安立澤組急性心血管事件發(fā)生率1.1%（38/3356），對(duì)照組為1.8%（23/1251），主要不良心血管事件0.7%vs.1.4%，心血管死亡0.2%vs.0.8%[12]。使用沙格列汀大多數(shù)普遍的副作用有頭痛、背痛、腹瀉、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系感染和低血糖等。

根據(jù)DPP-4抑制劑的代謝及在體內(nèi)消除途徑，在肝腎功能不全患者中使用DPP-4抑制劑時(shí)需調(diào)整劑量。

3 結(jié)語與展望

DPP-4抑制劑是一類重要的降糖藥物，能在口服二甲雙胍或兩種口服降糖藥治療失敗的患者身上安全使用，又具有特定的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。所以DPP-4抑制劑不論是單用藥還是聯(lián)合其他傳統(tǒng)降糖藥，都能有效降低2型糖尿病患者HbA1c、FPG、PPG水平，有保護(hù)β細(xì)胞作用，增加血胰島素、C肽水平，并且不增加體重和低血糖、心血管風(fēng)險(xiǎn)，1次/d給藥，且證實(shí)了副作用小，給藥耐受性好。不同的患者，應(yīng)給予個(gè)體化方案進(jìn)行降糖治療。DPP-4抑制劑有眾多優(yōu)勢，決定了其成為2型糖尿病患者用藥的重要選擇。

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編輯/哈濤