摘要：作為缺血性腦卒中的急性期治療和二級(jí)預(yù)防藥物，抗血小板治療起到了極其重要的作用。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)編寫的指南規(guī)范了抗血小板治療。對(duì)于不能溶栓治療的缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給與口服阿司匹林治療。不耐受阿司匹林者，可選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療。由于阿司匹林抵抗的存在，抗血小板治療應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化方針。雙抗治療風(fēng)險(xiǎn)較大，需在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行。目前患者對(duì)抗血小板治療的知曉率低，服藥的依從性低。我們需要按照指南對(duì)缺血性腦卒中高危人群進(jìn)行規(guī)范的健康教育，提高患者抗血小板治療率，消除缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中抗血小板治療力度不足的醫(yī)源性因素。

關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中；抗血小板治療

抗血小板藥物的應(yīng)用對(duì)預(yù)防和治療缺血性腦卒中非常重要，已成為缺血性腦卒中防治的重要組成部分 [1，2]。本文主要綜述常用抗血小板藥物對(duì)缺血性腦卒中的防治，以及雙聯(lián)抗血小板治療的研究進(jìn)展。

1 常用抗血小板藥物

1.1 水楊酸制劑 用于抗血小板治療的水楊酸制劑，目前一般特指阿司匹林。阿司匹林是一種強(qiáng)效的血小板聚集抑制劑，其抗栓作用主要基于對(duì)環(huán)氧化酶（COX）的不可逆性抑制，使血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2（TXA2）受阻。TXA2可促使血小板聚集和血管平滑肌收縮，小劑量阿司匹林即可最大程度地抑制TXA2和最低限度地影響前列環(huán)素（PGI2），從而達(dá)到比較理想的抗血小板聚集作用。

國(guó)際腦卒中試驗(yàn)（IST）[3]和中國(guó)急性腦卒中試驗(yàn)（CAST）[4]兩項(xiàng)研究結(jié)果提示阿司匹林用于急性期缺血性腦卒中治療可降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%，提示阿司匹林對(duì)急性腦卒中治療效果顯著。

阿司匹林在缺血性腦卒中預(yù)防中的療效基本獲得肯定，只要掌握好適應(yīng)癥，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的薈萃研究[5]，共納入95456例具有心腦血管病中高危因素的患者，服用阿司匹林的劑量為50～500mg/d，平均用藥6.4年，結(jié)果表明，阿司匹林使女性心血管事件危險(xiǎn)降低12%（OR為0.88），腦卒中危險(xiǎn)降低17%（OR為0.83），缺血性腦卒中危險(xiǎn)降低24%（OR為0.76）；男性心血管事件危險(xiǎn)降低14%（OR為0.86），心肌梗死危險(xiǎn)降低32%（OR為0.68）。

1.2噻氯吡啶 噻氯吡啶，商品名為抵克力得，是一種噻吩吡啶類抗血小板聚集藥物。血小板的活化受多種因素的影響，其中二磷酸腺苷（ADP）起關(guān)鍵作用。ADP與其特異性受體結(jié)合后，可活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體，并使其結(jié)合纖維蛋白原，進(jìn)而引起血小板聚集（Ⅰ期聚集），血小板活化后又可釋放ADP，導(dǎo)致血小板進(jìn)一步聚集（Ⅱ期聚集）。噻氯吡啶能強(qiáng)烈抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集（Ⅰ、Ⅱ期聚集），且作用持久[6]。

TASS研究[7]對(duì)3069例近期短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行了噻氯吡啶（250mg，2次/d）與阿司匹林（650mg，2次/d）的比較，在3年隨訪期間，研究者對(duì)患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死或血管性死亡組成的聯(lián)合轉(zhuǎn)歸事件進(jìn)行評(píng)估，顯示噻氯吡啶優(yōu)于阿司匹林。

噻氯吡啶最常見的副反應(yīng)有腹瀉和其他胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐和胃痛），出血并發(fā)癥的發(fā)生率與阿司匹林相似，有牙齦出血、消化道出血和血小板減少性紫癜等，另外有皮膚過敏和肝功能損害，約2%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和再生障礙性貧血[8]。由于噻氯吡啶有明顯的副反應(yīng)，因被第二代ADP受體拮抗劑氯吡格雷所取代。

1.3氯吡格雷 氯吡格雷和噻氯吡啶一樣對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)花生四烯酸、膠原、凝血酶、腎上腺素和血小板活化因子誘導(dǎo)的血小板聚集也有一定的抑制作用。與阿司匹林不同的是，它們對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板第Ⅰ相和第Ⅱ相的聚集均有抑制作用，通過不可逆的結(jié)合血小板表面二磷酸腺苷受體抑制血小板聚集。

CAPRIE試驗(yàn)[9]共納入19185例近期出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病（缺血性腦卒中、心肌梗死及癥狀性外周動(dòng)脈疾?。┑幕颊撸S機(jī)給予氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d治療，以血管性死亡、腦卒中、急性心肌梗死或因缺血或出血性事件再次住院等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示氯吡格雷更為有效（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%，P=0.043）。Hankey等[10]Meta分析顯示氯吡格雷可以降低缺血性事件相對(duì)危險(xiǎn)可達(dá)22%，顯著優(yōu)于阿司匹林。

1.4 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫可通過多種機(jī)制抑制血小板黏附和聚集[11]：包括抑制血液中的腺苷脫氫酶，增加腺苷含量，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP合成增加；抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，提高血小板cAMP含量；抑制血小板生成血栓素A2，增加前列腺素合成與活性，抑制血小板聚集。

n但是目前雙嘧達(dá)莫被遺棄，部分原因是服用頻率2次/d以及很多患者發(fā)生頭痛等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可有頭暈、嘔吐、腹瀉、面紅、皮疹和皮膚瘙癢等。而阿司匹林和氯吡格雷耐受性好，只需每天服用1次。與阿司匹林相比較，現(xiàn)有研究不能證明單獨(dú)服用雙嘧達(dá)莫能更有效的預(yù)防卒中，而且其副作用較阿司匹林多，不推薦單獨(dú)服用[12]。

1.4 阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑 1996年，歐洲卒中預(yù)防研究-2（ESPS-2）[13]評(píng)價(jià)單獨(dú)用緩釋型雙嘧達(dá)莫、阿司匹林以及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)再發(fā)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作控制的有效性和安全性。采用析因設(shè)計(jì)對(duì)既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的6602例患者隨機(jī)分組，治療方案分別為：阿司匹林（50mg/d）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（400mg/d，分2次）、單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林（50mg/d，分2次）、單獨(dú)應(yīng)用緩釋型雙嘧達(dá)莫（400mg/d，分2次）、安慰劑。結(jié)果顯示：聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林和雙嘧達(dá)莫較單用阿司匹林能降低腦卒中的復(fù)發(fā)率約50%，即聯(lián)合應(yīng)用降低37%（P<0.01），單用阿司匹林降低18%（P=0.013），單用雙嘧達(dá)莫降低16%（P=0.039）。上述結(jié)果提示聯(lián)合治療優(yōu)于單用阿司匹林和單用雙嘧達(dá)莫治療，提示阿司匹林與雙嘧達(dá)莫具有協(xié)同作用。

2003年，有效避免再次卒中預(yù)防方案研究（PRoFESS）[14]評(píng)估有缺血性腦卒中病史和血管性危險(xiǎn)因素的患者使用氯吡格雷與aggrenox（阿司匹林25 mg + 緩釋型雙嘧達(dá)莫200 mg）的療效和安全性。將患者隨機(jī)分為兩組， 分別接受氯吡格雷或aggrenox治療，主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為首次復(fù)發(fā)性腦卒中；次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為首次非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死和血管性死亡的聯(lián)合終點(diǎn)。結(jié)果表明，單用氯吡格雷和聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加緩釋雙嘧達(dá)莫的卒中再發(fā)率相同，且腦卒中、心肌梗死、死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率也相同。

Leonardi-Bee等[15]新近報(bào)道的一項(xiàng)meta分析（25 項(xiàng)研究，共10404例患者）顯示與單用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用組（50mg/d阿司匹林+400mg/d雙嘧達(dá)莫）可使非致死性腦梗死和MI復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降6%。

FDA最近批準(zhǔn)了阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑（Aggrenox）用于預(yù)防卒中。這一復(fù)方制劑含阿司匹林50 mg和緩釋雙嘧達(dá)莫400 mg。頭痛是緩釋雙嘧達(dá)莫與阿司匹林復(fù)方制劑的常見不良反應(yīng)[16]。

2 抗血小板藥物的個(gè)體化治療

阿司匹林、氯吡格雷是最常用的抗血小板藥物?？寡“逅幬镌诓煌巳褐械难“逡种谱饔么嬖谳^大差異性。一些人群對(duì)抗血小板藥物存在一定的低反應(yīng)性，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，這與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[17]。Flaherty等[18]報(bào)道，在治療24個(gè)月的阿司匹林抵抗患者中，腦卒中和心血管事件發(fā)病率顯著高于阿司匹林敏感的患者。

藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物代謝與作用過程中涉及的相關(guān)基因多態(tài)性可能是阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗的一個(gè)重要因素，包括血栓素A2受體基因、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族基因、環(huán)氧化酶基因、血小板糖蛋白受體基因、細(xì)胞色素P450系統(tǒng)基因、二磷酸腺苷受體P2Y12基因等[17]。明確阿司匹林或氯吡格雷代謝相關(guān)的基因多態(tài)性，可以指導(dǎo)個(gè)體化的抗血小板治療。Jia等[19]為觀察基因多態(tài)性與氯吡格雷治療有效性的關(guān)系，對(duì)263例動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因與氯吡格雷抵抗有關(guān)。Lin等[20]研究了CYP2C19等位基因?qū)β冗粮窭字委熥祫?dòng)脈支架術(shù)后患者血管再狹窄和二級(jí)預(yù)防的影響，顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因是這組支架后椎動(dòng)脈再狹窄和支架后再卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

阿司匹林抵抗在患者中確實(shí)存在。如果發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗存在，王東國(guó)等[21]認(rèn)為可以從以下幾個(gè)方面來考慮：①增加阿司匹林的劑量，但潛在出血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加；②換用新型的抗血小板制劑，或與阿司匹林聯(lián)合使用；③聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物。④停止使用其他非甾體類消炎藥；⑤結(jié)合考慮個(gè)體特點(diǎn)如年齡、體重指數(shù)等；⑥對(duì)血小板更換頻率快的患者可改變給藥方式，如晚上服藥或間斷大劑量給藥。在缺血性腦卒中的防治中，預(yù)測(cè)阿司匹林抵抗及抗血小板治療個(gè)體化，將是未來抗血小板治療的方向。

3 雙聯(lián)抗血小板治療的研究

MATCH研究[22]納入7500例缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療與單用氯吡格雷治療的療效差異，試驗(yàn)結(jié)果總體是陰性的，雖然在減少缺血性事件方面有1%的獲益，但被增加的1%重大出血事件所抵消。這說明，雙聯(lián)抗血小板治療并不適合所有的缺血性腦卒中患者。

FASTER研究[23]提示輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者早期聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷是安全的，可能減少血管事件，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我國(guó)王擁軍等[24]完成的CHANCE研究指出阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，與阿司匹林單獨(dú)治療比較，3個(gè)月后新發(fā)卒中（缺血性或出血性）的風(fēng)險(xiǎn)降低32%，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。也就是說，在中國(guó)人群中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性高危短暫性腦缺血發(fā)作或輕型卒中，較單用阿司匹林治療更有利于新發(fā)卒中的預(yù)防。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是中國(guó)卒中發(fā)病的重要原因之一[25]。在所有急性輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，伴有及不伴有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的亞組分析，提示應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林單藥治療比較，終點(diǎn)事件沒有明顯差別，同時(shí)臨床出血事件也相當(dāng)，即結(jié)局無明顯差異。

林靜等[26]報(bào)道，阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板治療減少了大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者急性期進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗栓作用。

4 抗血小板藥物在缺血性腦卒中預(yù)防中的應(yīng)用

腦卒中首次發(fā)病后必須盡早開展二級(jí)預(yù)防工作，降低再次發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)。抗血小板聚集藥物是在缺血性腦卒中預(yù)防的眾多藥物中研究最充分、證據(jù)最多的一類藥物。但是，抗血小板治療現(xiàn)狀在我國(guó)缺血性腦卒中預(yù)防中不容樂觀。

龍發(fā)青等[27]報(bào)道1300例再次住院的缺血性腦卒中患者中，抗血小板治療知曉率為60.4%，治療率為49.2%，而且，在服用阿司匹林的患者中，仍有121例患者服用阿司匹林的劑量<50mg/d，低于中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010推薦劑量。吉鳳等[28]對(duì)社區(qū)腦卒中患者調(diào)查顯示，曾患缺血性腦卒中者占絕大多數(shù)（93.5%），長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林者僅占10.8%。Wei 等[29]調(diào)查了我國(guó)37個(gè)城市的62家綜合性醫(yī)院共4782例缺血性腦卒中住院患者，抗血小板治療的比例為81.9%，可見缺血性腦卒中患者抗血小板治療與指南差距較大。

王力等[30]對(duì)541例復(fù)發(fā)缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作患者抗血小板治療的依從性單因素分析顯示，與性別、醫(yī)保公療自費(fèi)、既往TIA史、糖尿病史及吸煙史無關(guān)；但與年齡≥60歲、退休、腦卒中史、心絞痛史、心肌梗死史、高血壓史有關(guān)，P<0.05，是促進(jìn)抗血小板治療依從性的因素。其中，未服用阿司匹林/氯吡格雷合計(jì)225例，患者未用抗血小板藥物原因：主要為\"醫(yī)生未建議\"（38.7%） / （56.0%）；其次為\"患者認(rèn)為疾病好轉(zhuǎn)不必服藥\"（15.6%） / （10.7%）。

調(diào)查[27]中也發(fā)現(xiàn)，目前健康教育尚無統(tǒng)一的規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)，有部分患者曾在醫(yī)院接受過健康教育，但仍不知曉抗血小板治療，可能系健康教育過于簡(jiǎn)單或患者未能理解，提示我們需探索并建立規(guī)范的健康教育模式，必要時(shí)需反復(fù)多次對(duì)患者進(jìn)行健康教育。

總之，我們需要對(duì)?？漆t(yī)師進(jìn)行培訓(xùn)，提高認(rèn)識(shí)，按照指南對(duì)缺血性腦卒中高危人群進(jìn)行規(guī)范的健康教育，提高患者抗血小板治療率，消除缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中抗血小板治療力度不足的醫(yī)源性因素。

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