劉曉巖，崔曉彪，史興山，任 平，歐陽慧英，單寅鑫(黑龍江職業(yè)學(xué)院,黑龍江 雙城 1501000)

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復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠工藝篩選和藥物釋放度檢測

劉曉巖，崔曉彪，史興山，任 平，歐陽慧英，單寅鑫
(黑龍江職業(yè)學(xué)院,黑龍江 雙城 1501000)

目的：研究復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠劑的制備工藝及藥物釋放度。方法：采用溶出度法進(jìn)行處方的體外釋藥實驗。結(jié)果：親水性緩釋凝膠基質(zhì)選用HPMC。結(jié)論：所制備的復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠具有緩釋的作用。

復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠；制備工藝；藥物釋放度

熊膽是熊科動物棕熊或黑熊的膽囊，具有清熱解毒、明目止痙的功效。其含膽汁酸20%～80%, 主要為熊膽特有的熊去氧膽酸, 優(yōu)品可達(dá)70%以上,有解毒抑菌抗炎的作用，可促進(jìn)角膜翳處角膜上皮細(xì)胞的新陳代謝，加快其更新。復(fù)方熊膽滴眼液主要為熊膽粉、天然冰片，輔料為硼砂、硼酸、氯化鈉、尼泊金乙酯、羧甲基纖維素鈉，可清熱降火、明目退翳。當(dāng)代藥理學(xué)研究表明黃芩具有清熱解毒和燥濕瀉火等功效，目前臨床上黃芩主要應(yīng)用于抵抗細(xì)菌性感染中的炎癥[1]。熊膽滴眼液在病灶部位持續(xù)時間短、易于流失，為了克服這些問題，本文進(jìn)行復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠的初步篩選，并進(jìn)行藥物釋放度檢測。

1 材料

1.1 儀器與試藥

低溫超微粉碎機(浙江省樂清縣樂成電器廠) ，凍干機、恒溫磁力攪拌器(常州國華電器有限公司)，電子天平(沈陽杰龍儀器有限公司)，改良Franz擴散池(自制)，微孔濾膜(上海高東藥用凈化器材廠)。熊膽粉(黑龍江龍桂制藥有限公司)，黃芩提取物(黑龍江龍桂制藥有限公司)，冰片、HPMC(英國卡樂康公司),海藻酸鈉(英國卡樂康公司)，Carbopol 980(英國卡樂康公司),0.5%吐溫-80(北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司)，甘油(北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司)，苯扎溴銨(沈陽紅旗制藥有限公司)，氫氧化鈉(沈陽化學(xué)試劑廠)。

1.2 復(fù)方熊膽凍干粉制備

稱取熊膽粉400g，使用低溫超微粉碎機在 0℃條件下進(jìn)行超微粉碎。加入 1 200mL注射用水，以160rpm 振搖48h。過濾，使用凍干機制成凍干粉，所得150g淡黃色粉末，4℃冷藏備用。

2 方法與結(jié)果

2.1 復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠制備

將準(zhǔn)確稱量的親水性高分子緩釋材料在攪拌下加入適量水中,繼續(xù)攪拌使得分散均勻，然后將其放入冰箱中，4℃存放12h以上,直到聚合物完全溶解得到澄明溶液后,備用。將適量的熊膽凍干粉和黃芩提取物用0.1moL·L-1NaOH溶液溶解,加入0.5%吐溫-80作增溶劑,加入0.02%苯扎溴銨作防腐劑將復(fù)方熊膽溶液加入上述基質(zhì)中,補足剩余水量。冰片研磨后加入上述溶液中攪拌，漩渦震蕩,過濾,滅菌,分裝即得，靜置避光保存24h 后備用。

2.2 模擬淚液制備

根據(jù)淚液的電介質(zhì)組成,確定每升模擬淚液：6.7g氯化鈉、0.08g二水氯化鈣和2g碳酸氫鈉[2]。模擬淚液的pH約為8.2，滲透壓約為290mosm·L-1。

2.3 不同親水性高分子緩釋材料制備緩釋凝膠的體外釋藥試驗

采用英國藥典2000版溶出度測定法(APpendxi E),采用溶出度(Cellmehtod)的裝置(Exrtaction cell)，在252nm處測吸光度，另精取熊膽對照品適量為對照,計算累積釋放百分率。

2.4 不同基質(zhì)對藥物體外釋放度的影響

分別以海藻酸鈉、Carbopol980和羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)為基質(zhì),主藥和其他輔料,制備復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠,按“2.1”步驟進(jìn)行操作,完成體外釋藥試驗,結(jié)果見圖1。

從試驗結(jié)果可以看出2%K4M,2% Carbopol980和2%海藻酸鈉為基質(zhì)時復(fù)方熊膽的體外釋放度稍有差異;其中以2%海藻酸鈉為基質(zhì)時復(fù)方熊膽的體外釋放度較慢，這可能與其基質(zhì)的理化性質(zhì)和黏度不同有關(guān)。模擬人工淚液

中含有大量鈉離子和鈣離子,海藻酸鈉的黏度受pH和金屬離子的影響[3],而HPMC性質(zhì)較穩(wěn)定,不受離子強度的影響。故將采用HPMC制備的凝膠劑進(jìn)行下一步篩選試驗。

圖1 復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠劑體外累積釋放度

3 討論

緩釋制劑是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。其與普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，是可顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。制備緩釋凝膠需要適宜的材料，使制劑中藥物的釋放速度和釋放量達(dá)到設(shè)計的要求，確保藥物以一定速度輸送到病患部位，并且在組織或體液中維持一定的濃度，以獲得預(yù)期療效，減少藥物的毒副作用。親水凝膠骨架材料是遇水或消化液則骨架膨脹，形成凝膠屏障而具有控制藥物釋放的物質(zhì)。選擇不同性能的材料及其藥物的比例可調(diào)節(jié)制劑的釋藥速率。參照國內(nèi)上市滴眼液,本文采用具有緩釋作用的HPMC、Carbopol980等親水性高分子材料,設(shè)計和制備了復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠劑,延長了藥物在角膜前的滯留時間,提高了藥物的相對生物利用度。本試驗對復(fù)方熊膽眼用緩釋凝膠劑的處方進(jìn)行了優(yōu)化篩選，為其進(jìn)一步研究打下了實驗基礎(chǔ)。

[1] 楊江萍.柴胡-黃芩藥對退熱有效部位及其配伍作用機制的研究[D]. 北京：北京中醫(yī)藥大學(xué),2012.

[2] LIN HR, SUNG KC. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery[J]. J Control Release，2000，3(69):379-388.

[3] 鄭俊民.藥用高分子材料學(xué)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出社,2000：31.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

2015-04-08

黑龍江省教育廳高職高專院?？茖W(xué)技術(shù)研究項目(12535165)

劉曉巖(1985-)，女，黑龍江職業(yè)學(xué)院講師，研究方向為中藥學(xué)。

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1673-2197(2015)15-0039-02

10.11954/ytctyy.201515016