劉麗梅 袁擁華 謝夢(mèng)瑤 谷 容 趙曉東

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·論著·

左氧氟沙星全身給藥兒童骨關(guān)節(jié)不良事件的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉麗梅 袁擁華 謝夢(mèng)瑤 谷 容 趙曉東

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)左氧氟沙星全身給藥對(duì)兒童骨關(guān)節(jié)不良事件的發(fā)生情況。方法計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane圖書館、OVID、EBSCO、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間從1993年1月至2015年1月；同時(shí)手工檢索中國(guó)《藥品不良事件信息通報(bào)》、WHOPharmaceuticalsNewsletter和FDADrugSafetyNewsletter；還檢索美國(guó)、中國(guó)和歐盟藥品監(jiān)督和管理部門的網(wǎng)站；獲得兒童使用左氧氟沙星全身給藥的不良事件資料。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。結(jié)果行描述性分析。結(jié)果檢索獲得286篇文獻(xiàn),11篇文獻(xiàn)進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括RCT 5篇、病例系列/報(bào)告6篇和上市后藥物不良事件監(jiān)測(cè)2篇。美國(guó)FDA網(wǎng)站檢索到25份關(guān)于兒童使用左氧氟沙星出現(xiàn)不良事件的報(bào)告。①RCT文獻(xiàn):2篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示左氧氟沙星組與對(duì)照組骨關(guān)節(jié)不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,3篇文獻(xiàn)未報(bào)告骨關(guān)節(jié)不良事件；②病例系列/報(bào)告:3篇涉及左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)不良事件,分別報(bào)告14例輕微的骨關(guān)節(jié)疼痛(14/26)，跛行和踝關(guān)節(jié)痛各1例(2/204)，掌指關(guān)節(jié)炎和踝關(guān)節(jié)痛各1例(2/5)，骨關(guān)節(jié)炎癥狀均在停藥或療程結(jié)束后消失。③上市后藥物不良事件監(jiān)測(cè):2篇文獻(xiàn)(1項(xiàng)研究，n=2 233)報(bào)告左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)損害(關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、跟腱炎和步態(tài)異常)發(fā)生率在1.7%～3.4%,1年內(nèi)骨關(guān)節(jié)損害發(fā)生率高于對(duì)照組,在2～5年隨訪時(shí)骨關(guān)節(jié)損害發(fā)生率與對(duì)照組相近；④美國(guó)FDA不良事件報(bào)告:8份報(bào)告的主要癥狀呈現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)不良事件,其中6篇報(bào)告因信息不完整致因果關(guān)系無(wú)法評(píng)價(jià),2篇評(píng)價(jià)為可能；⑤美國(guó)和中國(guó)FDA均批準(zhǔn)>6月齡兒童吸入性炭疽(暴露后)使用左氧氟沙星；歐盟藥品管理局批準(zhǔn)了6項(xiàng)兒童使用左氧氟沙星治療囊性纖維化的試驗(yàn)。結(jié)論現(xiàn)有證據(jù)顯示,兒童應(yīng)用左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)不良事件的發(fā)生率較低,且多數(shù)在隨訪中可以緩解；作為充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和利益后左氧氟沙星超說(shuō)明書使用時(shí)提供參考。

左氧氟沙星； 兒童； 骨關(guān)節(jié)不良事件； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

左氧氟沙星因其具抗菌譜廣、抗菌活性高和組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn),在臨床抗感染治療中應(yīng)用較為廣泛。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明喹諾酮類藥物在幼年動(dòng)物中可誘發(fā)不可逆的關(guān)節(jié)損傷[1],提示可能對(duì)未成年人也具有相同的毒性,導(dǎo)致該類藥物在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用受到嚴(yán)格限制。在美國(guó)和中國(guó)的藥品說(shuō)明書中明確規(guī)定左氧氟沙星僅可用于<18歲炭疽患兒的治療。左氧氟沙星對(duì)兒童耐藥結(jié)核分枝桿菌、耐藥支原體感染具有一定的治療價(jià)值,也有相關(guān)臨床研究開展,因此明確左氧氟沙星軟骨損害的發(fā)生情況對(duì)于其超說(shuō)明書使用有重要意義。有研究[2]發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星對(duì)鼠、兔、人軟骨細(xì)胞具有一定的損害作用,但存在種屬差異,鼠>兔>人。也有研究發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對(duì)人骨關(guān)節(jié)的損害是可逆的[3～5]。為此,本研究全面收集兒童使用左氧氟沙星的安全性研究和相關(guān)信息,評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)不良事件的發(fā)生情況,以期為左氧氟沙星超說(shuō)明書使用時(shí)提供參考。

1 方法

1. 1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件:①研究對(duì)象年齡0～18歲；②左氧氟沙星口服或靜脈滴注,劑量和療程不限。③有關(guān)骨關(guān)節(jié)的任何不良事件的描述,包括臨床表現(xiàn)及體征(關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、跛行等)；輔助檢查:X片攝片、MRI和組織病理學(xué)等檢查判斷骨關(guān)節(jié)改變。④以中、英文發(fā)表的兒童或含有兒童的臨床研究，研究類型不限；⑤國(guó)內(nèi)外上市后藥物不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告；⑥美國(guó)、歐盟和中國(guó)藥物監(jiān)督和管理部門發(fā)布的左氧氟沙星的風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估、適應(yīng)證修改等資料。⑦排除無(wú)法單獨(dú)提取兒童資料的文獻(xiàn)。

1. 2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 西文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed、Cochrane圖書館、OVID、EBSCO；中文數(shù)據(jù)庫(kù):中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從1993年1月至2015年1月。在研數(shù)據(jù)庫(kù):WHO臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(http://apps.who.int/trialsearch/)、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(http://clinicaltrials.gov/)。灰色文獻(xiàn):專題會(huì)議論文集等。同時(shí)回溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 其他資源 檢索中國(guó)藥品不良事件監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良事件信息通報(bào)》、WHOPharmaceuticalsNewsletter和FDADrugSafetyNewsletter；并檢索美國(guó)、中國(guó)和歐盟藥品監(jiān)督和管理部門的網(wǎng)站。

1.2.3 文獻(xiàn)檢索策略 英文檢索詞:①Levofloxacin,Levaquin,L-Ofloxacin,*Quinolones;②Infant* ,Toddler *, pediatr*,Paediatr*,Child*；③Adverse effects,Adverse drug reactions,Side effects, Arthropathy, Chondrotoxicty, Joint damage,Musculoskeletal toxicity, Safety。中文檢索詞: 左氧氟沙星、不良事件、兒童、小兒。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)要求,將檢索詞組合成不同的檢索式,以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例檢索式如下:(Levofloxacin[Title/Abstract] OR Levaquin[Title/Abstract] OR L-Ofloxacin [Title/Abstract] OR *Quinolones [Title/Abstract] ) AND (Infant*[Title/Abstract] OR Toddler* [Title/Abstract] OR Pediatr* [Title/Abstract] OR Paediatr*[Title/Abstract] OR Child* [Title/Abstract]) AND (“Adverse effects” [Title/ Abstract] OR “Adverse drug reactions” [Title/Abstract] OR “Side effects” [Title/Abstract] OR Arthropathy [Title/Abstract] OR Chondrotoxicty [Title/Abstract] OR “Joint damage” [Title/Abstract] OR “Musculoskeletal toxicity” [Title/Abstract] OR Safety[Title/Abstract])。

1.3 文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和資料提取 由劉麗梅與謝夢(mèng)瑤行文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和資料提取，有分歧則進(jìn)行討論或與袁擁華討論決定。

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 首先通過(guò)閱讀文題進(jìn)行初篩,然后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀摘要或全文后進(jìn)一步篩選。如有必要,聯(lián)系作者取得更多的研究信息后再行判斷。

1.3.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) RCT按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法[6],包括6項(xiàng):隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他可能的偏倚來(lái)源。

1.3.3 資料提取 提取內(nèi)容主要包括:①納入文獻(xiàn)基本信息:作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類型和樣本量、失訪人數(shù)；②研究對(duì)象:年齡、診斷；③干預(yù)措施:藥物名稱，劑量和療程，合并用藥等情況；④文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容；⑤結(jié)局指標(biāo)，其中對(duì)不良事件病例報(bào)告采用WHO-UMC[7]因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)不良事件與左氧氟沙星的關(guān)聯(lián)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的左氧氟沙星不良事件的數(shù)據(jù)，以O(shè)R及其95%CI作為效應(yīng)量行Meta分析，不能定量綜合時(shí)采用描述性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 中英文數(shù)據(jù)庫(kù)初檢到286篇文獻(xiàn),11篇文獻(xiàn)進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)(圖1)，其中RCT文獻(xiàn)5篇[8～12]、病例報(bào)告/系列6篇[13～18]、上市后評(píng)價(jià)2篇。美國(guó)FDA網(wǎng)站檢索到25份關(guān)于兒童使用左氧氟沙星出現(xiàn)不良事件的報(bào)告。

5篇RCT文獻(xiàn)中，3篇為左氧氟沙星單藥治療，2篇為左氧氟沙星聯(lián)合其他藥物分別治療結(jié)核病和下呼吸道感染，文獻(xiàn)[8]實(shí)施地在美國(guó)、巴拿馬和哥斯達(dá)黎加；文獻(xiàn)[9]實(shí)施地在阿根廷、巴西、智利、哥斯達(dá)黎加、墨西哥、巴拿馬和美國(guó)，文獻(xiàn)[10～12]實(shí)施地在中國(guó)。納入RCT文獻(xiàn)左氧氟沙星的劑量、療程等一般情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 5篇RCT文獻(xiàn)中,文獻(xiàn)[8,11]報(bào)道正確隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,3篇未具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；均未采用分配隱藏, 文獻(xiàn)[8,9]采取評(píng)價(jià)者或觀察者單盲；文獻(xiàn)[10～12]未實(shí)施盲法,但結(jié)局受缺乏盲法的影響不大；文獻(xiàn)[8,9]報(bào)告了失訪并報(bào)告了原因；5篇文獻(xiàn)均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，5篇文獻(xiàn)的其他偏倚來(lái)源均不清楚。文獻(xiàn)[10,11,12]未報(bào)告資助來(lái)源。

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 RCT研究 5篇RCT文獻(xiàn)[8～12]共納入左氧氟沙星組1 968例,對(duì)照組1 640例，行描述性分析。文獻(xiàn)[8]左氧氟沙星組骨關(guān)節(jié)不良事件發(fā)生率為2.9%(23/797 ),對(duì)照組為2.3%(19/810)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.460,P=0.497)；文獻(xiàn)[9]左氧氟沙星組骨關(guān)節(jié)不良事件發(fā)生率為3.6%(19/533),對(duì)照組為3.4%(6/179)，差異不顯著(χ2=0.018,P=0.894)。余3篇文獻(xiàn)在治療和(或)隨訪中左氧氟沙星組和對(duì)照組均未觀察到骨關(guān)節(jié)不良事件。

表1 納入5篇RCT文獻(xiàn)的一般情況Tab 1 Descriptive characteristics of 5 included RCT articles

Notes T: treatment group; C: control group; LEVO:levofloxacin;AML:amoxicillin ;CTR：ceftriaxone; CLR:clarithromycin;SM:streptomycin;RFT:Rifapentine; GAN:ganciclovir;AZI:azithromycin;ACA:amoxicillinand clavulanic acid(7∶1);CAP: community-acquired pneumonia;MP:mycoplasma pneumonia ;AOM:acute otitwas media;LRTI:lower respiratory tract infection;TB:tuberculoswas

2.3.2 病例系列和病例報(bào)告 6篇病例報(bào)告/系列的一般情況表2。文獻(xiàn)[13]納入26例6～13歲耐藥結(jié)核分支桿菌感染患兒，予左氧氟沙星和吡嗪酰胺治療,14例(53.8%)出現(xiàn)輕微的骨關(guān)節(jié)疼痛,1例中斷治療(原因未報(bào)告),停藥后癥狀消失,其余13例繼續(xù)治療,療程結(jié)束后癥狀均消失。文獻(xiàn)[18]納入204例0.5～5歲(<24月齡163例)細(xì)菌性痢疾患兒，5例(2.4%)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)不良事件,經(jīng)評(píng)估2例(1例跛行,1例踝關(guān)節(jié)痛)懷疑與左氧氟沙星相關(guān)；165/204例患兒(包括1例跛行,1例踝關(guān)節(jié)痛病例)隨訪25～35 d,均未出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)不良事件。文獻(xiàn)[15]報(bào)道了5例予左氧氟沙星治療的耐藥結(jié)核分支桿菌感染患兒,1例出現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)炎,撤藥后癥狀消失,1例出現(xiàn)短暫的踝關(guān)節(jié)疼痛。文獻(xiàn)[14,16,17]未觀察到左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)相關(guān)不良事件。

2.3.3 不良事件報(bào)告 美國(guó)FDA收到25份關(guān)于兒童使用左氧氟沙星出現(xiàn)不良事件的報(bào)告,其中8份報(bào)告的主要癥狀為骨關(guān)節(jié)不良事件[19]，6份報(bào)告因提供的信息不充分致因果關(guān)系無(wú)法評(píng)價(jià),2份報(bào)告評(píng)價(jià)為可能。

2.3.4 上市后不良事件監(jiān)測(cè)分析 1項(xiàng)研究納入2 523例患兒(左氧氟沙星組1 534例,對(duì)照組989例)，隨訪1個(gè)月時(shí)骨關(guān)節(jié)損害(關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、跟腱炎和步態(tài)異常)的發(fā)生率左氧氟沙星組和對(duì)照組分別為1.6%(25例)和0.7%(7例)[20]；其中2 233例(左氧氟沙星組1 340例,對(duì)照組893例)行5年隨訪 ，2和12個(gè)月隨訪時(shí)點(diǎn)骨關(guān)節(jié)損害發(fā)生率左氧氟沙星組和對(duì)照組分別為2.1%(28例)、0.9%(8例)和3.4%(46例)、1.8%(16例)[20]；隨訪1年時(shí)初步評(píng)價(jià)認(rèn)為可能由藥物治療引起的持續(xù)骨關(guān)節(jié)損害需進(jìn)一步隨訪左氧氟沙星組29例,對(duì)照組10例，隨訪第2～5年左氧氟沙星組3例(可能1例,可疑2例),對(duì)照組3例(可能1例,可疑2例)仍有骨關(guān)節(jié)損害[21]。

表2 納入6篇病例系列/報(bào)告文獻(xiàn)的一般情況Tab 2 Descriptive characteristics of 6 included case series and case report

Notes m:months; y:years. MDR-LTBI:multidrug-reswastant tuberculoswas,AOM:acute otitwas media,BD:bacillary dysentery, MPM:mycoplasma pneumoniae-associated meningoencephalitwas,LEVO:levaquin,TF:typhoid fever LEVO:levaquin, PZA: pyrazinamide, RFP:rifampicin, INH:isoniazid, EMB :ethambutol,AMK:amikacin, PAS:para-aminosalicylic acid, NR:not report

2.3.5 美國(guó)、中國(guó)和歐盟藥物監(jiān)督和管理機(jī)構(gòu)信息 美國(guó)FDA于2008年評(píng)估左氧氟沙星的風(fēng)險(xiǎn)利益后批準(zhǔn)用于>6月齡兒童吸入性炭疽(暴露后)治療，>50 kg兒童,每次500 mg,1日1次；<50 kg兒童,每次8 mg·kg-1(每次劑量不超過(guò)250 mg),1日2次,療程60 d。中國(guó)FDA于2012年12月31日發(fā)布關(guān)于修訂左氧氟沙星口服和注射劑說(shuō)明書的通知,修改內(nèi)容與美國(guó)一致。歐盟藥品管理局(EMA)目前尚無(wú)兒童使用左氧氟沙星具體用法的說(shuō)明書,2013年5月批準(zhǔn)了6項(xiàng)兒童使用左氧氟沙星治療囊性纖維化的試驗(yàn)[22]。

3 討論

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的5篇RCT文獻(xiàn),2篇質(zhì)量較好,余3篇質(zhì)量較低,且未報(bào)告資助來(lái)源,無(wú)法判斷是否涉及潛在的利益沖突；檢索到1項(xiàng)研究(2篇文獻(xiàn))關(guān)于兒童使用左氧氟沙星后的隨訪監(jiān)測(cè)文獻(xiàn),樣本量較大且隨訪信息較完整。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量為中等。

納入5篇RCT文獻(xiàn),3篇未報(bào)道骨關(guān)節(jié)不良事件,但無(wú)隨訪或隨訪記錄過(guò)于簡(jiǎn)單,因此無(wú)法作為左氧氟沙星安全性的證據(jù),余2篇RCT文獻(xiàn)結(jié)果顯示左氧氟沙星組與對(duì)照組骨關(guān)節(jié)不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但樣本量偏小。納入6篇病例系列/報(bào)告,其中3篇報(bào)道骨關(guān)節(jié)不良事件,文獻(xiàn)[13,15]因合并用藥吡嗪酰胺的不良事件也涉及到關(guān)節(jié)痛[23,24],尚不能清晰的判斷是否與左氧氟沙星相關(guān)；文獻(xiàn)[18]單用左氧氟沙星治療,觀察到2/204例患兒出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)不良事件,且隨訪恢復(fù)正常,提示左氧氟沙星在兒童的使用可能是安全的,但仍缺乏長(zhǎng)期隨訪資料。FDA收錄的25份不良事件記錄中,大部分因信息不完整,無(wú)法行因果關(guān)系評(píng)估,僅2例認(rèn)為左氧氟沙星與骨關(guān)節(jié)不良事件可能相關(guān)。上市后不良事件監(jiān)測(cè)分析是評(píng)價(jià)藥物不良事件的重要資料,可以揭示很多在臨床試驗(yàn)中未觀察到的不良事件,對(duì)修改藥物說(shuō)明書、擴(kuò)充適應(yīng)證有很好的借鑒意義。本文納入2篇左氧氟沙星上市后的不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告[20,21],顯示左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)損害的發(fā)生率較低(1.7%～3.4%),1年內(nèi)的不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組,但在2～5年隨訪時(shí)與對(duì)照組相近。

從美國(guó)、中國(guó)和歐盟藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的資料看。美國(guó)和中國(guó)FDA均批準(zhǔn)>6月齡兒童吸入性炭疽(暴露后)使用左氧氟沙星；EMA批準(zhǔn)了6項(xiàng)兒童使用左氧氟沙星治療囊性纖維化。也有左氧氟沙星治療兒童耐藥結(jié)核分支桿菌和耐藥支原體感染的報(bào)道,提示在危及患兒生命的相關(guān)感染性疾病或權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利益時(shí),左氧氟沙星是可以選擇的藥物?；诒疚募{入相關(guān)文獻(xiàn)的分析,認(rèn)為左氧氟沙星在兒童中應(yīng)用骨關(guān)節(jié)不良事件的發(fā)生率較低,但由于骨關(guān)節(jié)炎病例數(shù)的局限,左氧氟沙星超說(shuō)明書應(yīng)用于兒童仍需慎重,需充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和利益,治療期間和治療后應(yīng)嚴(yán)密觀察和隨訪骨關(guān)節(jié)不良事件。

現(xiàn)有證據(jù)顯示,兒童使用左氧氟沙星骨關(guān)節(jié)不良事件的發(fā)生率較低,且多數(shù)在隨訪中可以緩解；可為充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和利益后左氧氟沙星超說(shuō)明書使用時(shí)提供依據(jù)。

[1]Lozo E, Riecke K, Schwabe R, et al. Synergistic effect of ofloxacin and magnesium deficiency on joint cartilage in immature rats. Antimicrob Agents Chemother, 2002; 46(6):1755-1759

[2]李萍.喹諾酮類藥物在兒科的臨床使用及實(shí)驗(yàn)性軟骨毒性研究.復(fù)旦大學(xué)博士研究生畢業(yè)論文,2004:2-3

[3]Bertino J Jr, Fish D. The safety profile of the fluoroquinolones.Clin Ther, 2000,22(7):798-817

[4]Chysky V, Kapila K, Hullmann R, et al.Safety of ciprofloxacin in children: worldwide clinical experience based on compassionate use. Emphasis on joint evaluation.Infection, 1991,19(4):289-296

[5]Hampel B, Hullmann R, Schmidt H.Ciprofloxacin in pediatrics: worldwide clinical experience based on compassionate use--safety report.Pediatr Infect Dis J, 1997 ,16(1):127-129

[6]Higgins JPT,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011. The Cochrane Collaboration, 2011. http://www.cochrane-handbook.org

[7]WHO-UMC.The use of the WHO-UMC system for standardwased case causality assessment. Available from: www. who-umc. org/graphics/4409. Pdf

[8]Noel GJ, Blumer JL, Pichichero ME, et al.A randomized comparative study of levofloxacin versus amoxicillin/clavulanate for treatment of infants and young children with recurrent or persistent acute otitis media.Pediatr Infect Dis J,2008,27(6):483-489

[9]Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al.Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with community-acquired pneumonia.Pediatr Infect Dis J, 2007,26(10):868-878

[10]Chang CM(常春明).更昔洛韋治療小兒下呼吸道感染療效觀察.Journal of Clinical Pulmonary Medicine(臨床肺科雜志),2010,15(12):1820-1821

[11]Xu YF(胥亞福).利福噴汀聯(lián)用鏈霉素治療兒童肺結(jié)核臨床療效觀察.Chinese Journal of Prevention and Control of Chronic Diseases(中國(guó)慢性病預(yù)防與控制),2013,21(4):482-483

[12]Yu D(余丹), Wang L, Fang WT, et al.The Treatment research of quinolone using in children refractory mycoplasma pneumonia. Progress in Modern Biomedicine(現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展),2014,14(15):2939-2942

[13]Adler-Shohet FC, Low J, Carson M, et al.Management of latent tuberculosis infection in child contacts of multidrug-resistant tuberculosis.Pediatr Infect Dis J, 2014,33(6):664-666

[14]Liu JX(劉金敘).左氧氟沙星治療小兒耐藥性細(xì)菌性痢疾臨床觀察.Journal of Gannan Medical University(贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)),2009,29(4):619

[15]Chauny JV, Lorrot M, Prot-Labarthe S, et al.Treatment of tuberculosis with levofloxacin or moxifloxacin: report of 6 pediatric cases.Pediatr Infect Dis J, 2012,31(12):1309-1311

[16]Esposito S, Tagliabue C, Bosis S, et al.Levofloxacin for the treatment of Mycoplasma pneumoniae-associated meningoencephalitis in childhood. Int J Antimicrob Agents, 2011,37(5):472-475

[17]Li LS(李立勝).左氧氟沙星治療兒童傷寒38例分析.Proceeding of Clinical Medicine(臨床醫(yī)藥實(shí)踐), 2010,19(1A):31-32

[18]Arguedas A, Dagan R, Pichichero M, et al.An open-label, double tympanocentesis study of levofloxacin therapy in children with, or at high risk for, recurrent or persistent acute otitis media.Pediatr Infect Dis J, 2006,25(12):1102-1109

[19]Department of Health and Human Services Public Health Service,Food and Drug Adminwastration.Center for Drug Evaluation and Research Office of Surveillance and Epidemiology.http://www.fda.gov/downloads/advwasory committees/committees meeting aterials/pediatric advwasory committee/ucm272405.pdf

[20]Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE, et al.Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders.Pediatr Infect Dis J, 2007,26(10):879-891

[21]Bradley JS, Kauffman RE, Balis DA, et al.Assessment of musculoskeletal toxicity 5 years after therapy with levofloxacin.Pediatrics, 2014,134(1):146-153

[22]An agency of the European Union.Opinion of the Paediatric Committee on the acceptance of a modification of an agreed Paediatric Investigation Plan.EMA/PDCO/283527/2013

[23]吡嗪酰胺片藥品說(shuō)明書.重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司,核準(zhǔn)日期2007.3.22/修改日期2009.5.4/2010.10.1[24]四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司.藥物臨床信息參考.四川科學(xué)技術(shù)出版社,2006:331

(本文編輯：丁俊杰)

《新生兒臨床決策手冊(cè)》出版

《新生兒臨床決策手冊(cè)》已由人民衛(wèi)生出版社出版發(fā)行。新生兒復(fù)蘇流程圖是一幅基于循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)新生兒復(fù)蘇的標(biāo)準(zhǔn)化樹狀結(jié)構(gòu)臨床決策模式圖，已在全世界推廣使用，對(duì)新生兒復(fù)蘇搶救的成功與否起到關(guān)鍵作用。與新生兒復(fù)蘇類似，新生兒其他常見疾病的診治流程也必須按照循證醫(yī)學(xué)的要求進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和優(yōu)化。鑒于此目的，來(lái)自于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院4位年輕新生兒內(nèi)外科專家(周文浩，程國(guó)強(qiáng)，王來(lái)拴，沈淳)總結(jié)自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，綜合北美幾個(gè)主要新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中常見問(wèn)題的處理規(guī)范，并結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，采用循證醫(yī)學(xué)的分析思路整理出《新生兒臨床決策手冊(cè)》一書。該書從新生兒最常見的癥狀入手，對(duì)每一系統(tǒng)的常見問(wèn)題進(jìn)行梳理編寫，期望為年輕的新生兒專業(yè)醫(yī)護(hù)人員提供一個(gè)較為系統(tǒng)的便于床旁使用的袖珍式?jīng)Q策手冊(cè)。每?jī)?cè)定價(jià)40元。歡迎廣大兒科醫(yī)生購(gòu)買。

Musculoskeletal adverse drug events of levaquin in children:a systematic review

LIULi-mei,YUANYong-hua,XIEMeng-yao,GURong,ZHAOXiao-dong

(DepartmentofPharmacy,Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

YUAN Yong-hua，E-mail:yonghuayuancq@163.com

ObjectiveTo evaluate musculoskeletal adverse drug events(ADEs) of levaquin in children. MethodsClinical studies involving levaquin used in children were identified from PubMed,Cochrane Library,OVID,EBSCO, CNKI, VIP and Wanfang Database. Other resources were searched manually, including State Food and Drug Adminstration (SFDA), Drug Adverse Event Report,WHOPharmaceuticalsNewsletterandFDADrugsafetyNewsletter,and search time was from 1993 to 2015.Data were extracted and evaluated according to the inclusion and exclusion criteria and then the quality of included randomized clinical trials (RCTs) was evaluated.ResultsA total of 286 studies were found and 11 studies were finally included in the systematic review,including 5 RCTs , 6 case series and 2 postmarketing surveillance reports. Quality of 2 of the 5 RCTs was good, and the others were low. Twenty-five reports applying levaquin in children were found in FDA website. Two RCTs showed in levaquin group and control group musculoskeletal ADEs rate was not statistically significant, but others were not, owing to the limitation of low sample size and simple record in follow-up.Three case serieses reported musculoskeletal ADEs, 14 with slight bone pain (14/26),1 claudication, 1 ankle pain(2/204),1 metacarpophalangeal polyarthritis and 1 ankle arthralgia(2/5).The symptoms disappeared after stopping the drug or off the therapy. Two postmarketing surveillance (1 study,n=2 233) reports showed musculoskeletal disorder rate of levaquin ranged from 1.7% to 3.4%. After 1 year, musculoskeletal disorder rate of levaquin group was higer than that of control group, but in 2 to 5 years follow-up of two groups it became similar. The main symptoms of the 8 reports were musculoskeletal ADEs. Because of the incomplete information, 6 reports could not be evaluated, and 2 reports evaluation was possible. Both FDA and CFDA approved children (>6 months )with inhalation anthrax (exposed) using levaquin. EMA allowed to use levofloxacin for the treatments of cystic fibrosis.ConclusionThe present profile shows the low musculoskeletal ADEs rate of levaquin and most relief in the follow-up in children to provide the evidence of levaquin off label use after comprehensive risk and benefit assessment.

Levaquin ; Children; Musculoskeletal ADEs; Systematic review

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部 重慶,400014

袁擁華，E-mail:yonghuayuancq@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.007

2014-02-13

2015-05-17)