山東大學附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 張海清 趙家軍

趙家軍 山東大學附屬省立醫(yī)院副院長，山東大學附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。中華醫(yī)學會內(nèi)分泌專業(yè)委員會副主任，山東省糖尿病學會主任委員，全國人大代表。享受國務(wù)院政府特殊津貼，山東省泰山學者，全國衛(wèi)生系統(tǒng)先進工作者，山東省醫(yī)學領(lǐng)軍人才，全國優(yōu)秀科技工作者。主持科技部“十一五”國家科技支撐計劃1項，國家自然基金重點和面上項目多項，均為項目負責人。獲國家科技進步二等獎1項，山東省科學技術(shù)最高獎1項，山東省自然和科技一等獎4項。

妊娠期甲狀腺疾病是近年來內(nèi)分泌學界和圍產(chǎn)醫(yī)學界研究的熱點領(lǐng)域之一。妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病率不斷增加，對其認識也在逐步深入。近年諸多研究評價了妊娠期多種甲狀腺疾病及其治療對孕婦、胎兒以及出生嬰兒智商的影響，研究結(jié)果受到內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、兒科學界專家學者的高度重視。2011年，美國甲狀腺協(xié)會制定了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學會指南》[1]，我國也于2012年制定了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[2]。妊娠期甲狀腺疾病最主要的兩種疾病是妊娠期甲狀腺功能減退癥(以下簡稱妊娠期甲減)和妊娠期甲狀腺毒癥，本文將對近年來這兩種疾病的流行病學，臨床處理和相關(guān)研究熱點等方面的進展進行系統(tǒng)綜述。

流行病學

1. 妊娠期甲狀腺功能減退癥

妊娠期甲減的患病率2%～5%，其中妊娠期臨床甲減的患病率美國是0.3%～0.5%，國內(nèi)報告的患病率是1%[3]，而亞臨床甲減(3%～5%)要顯著高于臨床甲減。妊娠期甲減的患病率受診斷標準、妊娠期的不同階段以及碘營養(yǎng)狀態(tài)的影響。目前，ATA推薦的甲減的標準主要根據(jù)血清TSH的水平，在妊娠T1期(1～12周，妊娠早期)TSH大于2.5mIU/L，T2期(13～27周，妊娠中期)和T3期(28～40周，妊娠晚期)大于3mIU/L。

碘缺乏可以導致妊娠期甲減。在碘充足地區(qū)，妊娠期甲減的主要原因是橋本氏甲狀腺炎，其他病因包括Graves病131碘治療或手術(shù)治療，甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺癌手術(shù)治療，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的異常導致的中樞性甲減等。

2. 妊娠期甲狀腺毒癥

妊娠期甲狀腺毒癥患病率為l%，其中臨床甲亢占0.4%。亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病(Gravesdisease，GD)占85%，包括妊娠前和新發(fā)GD；妊娠甲亢綜合征(syndrome of gestational hyperthyroidism，SGH)也稱為一過性甲亢(transient hyperthyroidism)，占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%。

妊娠期甲狀腺功能變化

在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白(syndrome of gestational hyperthyroidism，TBG)合成增加，半衰期延長，清除減少。TBG從妊娠6～8周開始增加，妊娠第20周達到基礎(chǔ)值增加2～3倍，進入平臺期，一直持續(xù)到分娩。TBG增加必然帶來TT4和TT3濃度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平；血清TT4水平在妊娠6～12周快速升高，其后緩慢升高，至妊娠中期(20周)達到平臺期一直維持到分娩。

妊娠初期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)增加。通常在8～10周達到高峰，濃度為30000～100000IU/L。hCG因其α亞單位與TSH相似，具有刺激TSH受體的作用，導致T4增多，繼而部分抑制垂體TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%，使TSH水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4mIU/L，20%孕婦可以降至0.1mIU/L以下。整個妊娠期間TSH水平較非妊娠時降低，在妊娠T1期末最低，其后逐漸上升。在妊娠8～14周，血清hCG與TSH呈“鏡像”關(guān)系，一般hCG每增高l0000IU/L，TSH降低0.1mlU/L，妊娠10～12周是下降的最低點。妊娠早期hCG與FT4水平線性相關(guān)，F(xiàn)T4水平較基線上升10%～15%。

由于妊娠期甲狀腺激素的合成和代謝增強，以及腎小球濾過率升高帶來的碘丟失增加，導致甲狀腺對碘的需求量在妊娠期代償性增加。在碘缺乏地區(qū)，可以導致妊娠期甲狀腺腫，而在碘充足地區(qū)可能僅表現(xiàn)為超聲檢查時甲狀腺內(nèi)血流增加。

因為母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個月恢復到妊娠前水平。

妊娠期甲狀腺疾病的臨床處理

1. 妊娠期甲狀腺毒癥

1.1 妊娠甲亢綜合征的處理 妊娠甲亢綜合征發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多，過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)。臨床特點是妊娠8～10周發(fā)病，有心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐相關(guān)，30%～60%妊娠劇吐者發(fā)生SGH。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb等甲狀腺自身抗體陽性。

因為甲狀腺激素的異常短暫存在，SGH以對癥治療為主，不主張給予ATD治療。一般在妊娠14～18周，血清甲狀腺激素可以恢復至正常。當SGH與Graves甲亢鑒別困難時，可以短期使用ATD，并密切監(jiān)測FT4和TSH水平變化，一旦確診SGH立即停藥。

1.2 妊娠期甲亢的處理 在抗甲狀腺藥物(anti thyroid drugs，ATD)出現(xiàn)前，手術(shù)是最主要的治療方式，伴隨流產(chǎn)的高風險。放射性碘治療在應(yīng)用于臨床之初就發(fā)現(xiàn)胎兒的甲狀腺也能攝取放射性碘。至20世紀50年代，ATD開始在妊娠甲亢使用時是用來控制甲亢，使手術(shù)更加安全，后來才發(fā)展為首選治療。

(1)抗甲狀腺藥物：常用的ATD有兩種：甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。兩種藥物均可透過胎盤屏障，PTU可能透過較少。MMI有致胎兒發(fā)育畸形的風險，主要是皮膚發(fā)育不全和甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形。因此，在懷孕前和妊娠Tl期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。美國FDA報告PTU可能引起肝臟損害，甚至導致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，除Tl期外，優(yōu)先選擇MMI。ATD起始劑量取決于癥狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素的水平，總的來說，ATD由小劑量起始：MMI 5～15mg/d，每日1次服用，或者PTU 50～300mg/d ，每日分次服用。

由于ATD可以通過胎盤屏障，為了避免對胎兒甲狀腺的不良影響，應(yīng)當使用最小劑量的ATD實現(xiàn)其控制目標，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限，尤其是在妊娠15周以后胎兒的甲狀腺開始具備功能時。不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥,因為這樣聯(lián)用會增加ATD的治療劑量，導致胎兒出現(xiàn)甲減。治療起始階段每2～4周監(jiān)測1次TSH和FT4，達到目標值后每4～6周監(jiān)測1次。應(yīng)該避免ATD的過度治療，因為有導致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能。孕婦血清FT4是甲亢控制主要監(jiān)測指標，因為血清TSH在妊娠期間幾乎測不到。不推薦血清FT3作為監(jiān)測指標，因為有文獻報道母體FT3達到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高，但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。

從自然病程看，Gaves病甲亢在妊娠Tl期可能加重，此后逐漸改善。妊娠中后期可以減少AID劑量，在妊娠T3期有20%～30%患者可以停用ATD，但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。

(2)其他藥物：①碘劑：目前碘劑在妊娠甲亢的應(yīng)用僅限于甲亢危象和甲狀腺手術(shù)前準備。有報道發(fā)現(xiàn)新生兒甲減可能與母體的碘負荷有關(guān)，但是在日本的研究中曾經(jīng)應(yīng)用小劑量碘化鉀(6～40mg/d)治療輕度的妊娠期甲亢，甲功有改善，沒有新生兒甲減出現(xiàn)，但是在妊娠的應(yīng)用缺乏深入的研究[4]。②β受體阻斷劑：普萘洛爾20～30mg/d，每6～8h服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助，可用于甲狀腺切除術(shù)前準備。應(yīng)用β受體阻斷劑長期治療與宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥，自發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，應(yīng)避免長期使用。③手術(shù)：妊娠期甲亢極少采取甲狀腺切除術(shù)，但如果甲亢嚴重，而對ATD過敏或應(yīng)用ATD無效，或需要大劑量AID(MMI>30mg/d或>PTU>450mg/d)才能控制甲亢，則應(yīng)采取手術(shù)治療。手術(shù)最佳時間是妊娠T2期。手術(shù)時測定孕婦TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險性[5]。推薦應(yīng)用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50～100mg/d)行術(shù)前準備。

2.妊娠期甲減

2.1 妊娠期臨床甲減 ①診斷標準：TSH>妊娠期參考值上限，且FT4<妊娠期參考值下限。2011年版ATA指南還提出T1期妊娠婦女如TSH>10mIU/L，無論有無FT4降低，都可以診斷為臨床甲減。但是關(guān)于TSH>10mlU/L這一標準，學術(shù)界尚未取得一致意見。多數(shù)研究表明，妊娠期臨床甲減會增加妊娠不良結(jié)局的風險，對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響。妊娠不良結(jié)局包括早產(chǎn)、低體重兒和流產(chǎn)等。②治療目標：ATA提出，左旋甲狀腺素(L-T4)治療妊娠期臨床甲減時TSH目標是：Tl期0.1～2.5mIU/L，T2期0.2～3.0mIU/L，T3期0.3～3.0mIU/L。③治療方案：妊娠期臨床甲減首選L-T4治療，不建議使用T3和干甲狀腺片治療。妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達到2.0～2.4μg/kg·d。L-T4起始劑量50～100μg/d，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達標。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量，對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常。④臨床甲減婦女計劃懷孕：需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常。具體治療的目標是達到血清TSH 0.1～2.5mIU/L，更理想的目標是達到TSH 0.1～1.5mIU/L。雖然這兩個控制水平的妊娠結(jié)局沒有差別，但是后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風險進一步降低。一項研究證實：當TSH<1.2mIU/L，僅有17%孕婦在妊娠期間需要增加L-T4的劑量，而TSH在1.2～2.4mIU/L，有50%需要增加L-T4的劑量[6]。妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加。健康的孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌。母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4～6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。因此，正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加。大約增加30%～50%。由于甲狀腺切除和131I治療引起的臨床甲減可能需要更大劑量。原有甲減的患者，一旦確認妊娠，應(yīng)當立即檢查TSH水平和增加甲狀腺素的用量，L-T4替代劑量需要增加大約25%～30%，最簡單的方法是確認懷孕后L-T4每周增加兩天的用量(增加29%)。⑤監(jiān)測和調(diào)整藥物頻率：妊娠期臨床甲減，在妊娠1～20周應(yīng)當每4周監(jiān)測1次包括血清TSH在內(nèi)的甲狀腺功能，在妊娠26～32周應(yīng)當檢測1次血清甲狀腺功能指標，根據(jù)控制目標，調(diào)整L-T4劑量。⑥產(chǎn)后處理：妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平。并需要在產(chǎn)后6周復查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。

2.2 妊娠期亞臨床甲減的處理 妊娠期亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)是指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。

目前，大多數(shù)研究支持妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者應(yīng)當接受L-T4治療，但是對亞臨床甲減TPOAb陰性者可以是否給予治療存在爭議。亞臨床甲減的治療藥物、治療目標和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇。TSH>妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50μg/d；TSH>8.0mIU/L。L-T4的起始劑量75μg/d；TSH>10mIU/L，L-T4的起始劑量100μg/d。根據(jù)TSH的治療目標調(diào)整L-T4的劑量。

妊娠期甲狀腺疾病的研究熱點

妊娠期亞臨床甲減是否需要治療一直存在爭議，包括美國ATA在內(nèi)多項指南均未達成共識，主要是因為眾多研究中，亞臨床甲減和甲狀腺素治療對孕婦和胎兒預(yù)后的影響的結(jié)果不一致，并且到目前為止，其研究以相關(guān)性研究和Meta分析為主，缺乏足夠的RCT研究來提供有力依據(jù)。

1. 妊娠期亞甲減與孕婦產(chǎn)科并發(fā)癥有關(guān)

1.1 妊娠期糖尿病 美國的一項回顧性分析顯示妊娠期甲減的患者妊娠期糖尿病風險增加，亞臨床甲減和臨床甲減無區(qū)別[7]。還有兩項研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平的升高與妊娠期糖尿病風險增加相關(guān)[8,9]。

1.2 妊娠終止 Allan[10]的研究發(fā)現(xiàn)TSH超過6mIU/L，死胎率顯著增加。Benhadi報告在流產(chǎn)或死胎的孕婦的TSH水平升高，并且發(fā)生率隨與TSH水平升高而升高[11]。Negro[12]對TPOAb陰性的孕婦進行研究發(fā)現(xiàn)，妊娠T1期TSH 2.5～5.0mIU/L的孕婦比TSH<2.5mIU/L者流產(chǎn)發(fā)生率顯著增高。還有研究表明，亞甲減和甲狀腺免疫分別是孕婦極早期妊娠終止的獨立相關(guān)因素[13]。但是Lazarus等[14,15,16]的研究并未確定亞甲減與流產(chǎn)和早產(chǎn)的相關(guān)性。

1.3 妊高癥和先兆子癇 研究發(fā)現(xiàn)SCH與先兆子癇和妊高癥有關(guān)[7,17,18]。

1.4 其他 包括胎盤早剝、圍產(chǎn)兒死亡、低體重等并發(fā)癥得到了不一致的結(jié)論[19]。

2. 妊娠期亞甲減對后代的影響不明確

來自我國的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)妊娠20周以前，亞甲減與后代視力受損和神經(jīng)發(fā)育延遲有關(guān)[20]。相反，有兩項隊列研究并未發(fā)現(xiàn)妊娠期亞甲減與后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)[21,22,23]。

3. L-T4治療妊娠期亞甲減的獲益不確定

甲狀腺激素替代治療亞甲減的爭論一直存在，相關(guān)研究有限。目前多數(shù)研究認為,妊娠期亞甲減的充分治療可能降低產(chǎn)科并發(fā)癥，所以多數(shù)指南支持對亞甲減進行治療，但是治療對于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響仍然缺乏充分的依據(jù)[1,2,24]。Negro[25]和Lepoutre[26]的研究均發(fā)現(xiàn)甲狀腺素治療可以降低TPOAb陽性的妊娠期亞甲減孕婦不良妊娠的發(fā)生率。但是Lazarus[14]的RCT研究并未發(fā)現(xiàn)治療亞甲減對后代IQ的影響。目前正在進行的TABLET、T4LIFE等幾項相關(guān)的大型RCT研究可能給出明確答案。

結(jié) 語

包括妊娠期甲減和妊娠期甲狀腺毒癥在內(nèi)的妊娠期甲狀腺疾病對孕婦和胎兒的影響越來越受重視，盡管諸多指南已經(jīng)發(fā)布了臨床處理方案，但是由于缺乏充足依據(jù)，部分疾病仍然存在較多爭議，在亞臨床甲減方面尤為突出，還需要大型的RCT來提供支持，是目前該領(lǐng)域的研究熱點。

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