南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院內分泌科 熊筱璐 畢艷

熊筱璐 醫(yī)學碩士，鼓樓醫(yī)院臨床醫(yī)師，師從朱大龍教授。近些年作為主要成員申請并參與包括國家自然科學基金在內的多項國家級科研項目，相關成果發(fā)表在Plos One、《中國公共衛(wèi)生》等國內外期刊上，主要研究方向為內分泌及代謝性疾病。

引 言

硒屬于一種半金屬，1817年由瑞典化學家Berzelius首次發(fā)現，并以希臘傳說中的月亮女神(Selene)為其命名[1]。1973年聯合國衛(wèi)生組織將硒列為人體必需的微量元素。隨著對硒理化性質了解的深入，硒的生物學功效引發(fā)了國內外學者的關注。

硒在體內的主要活性形式是硒代半胱氨酸(Selenocysteine，Sec)。Sec是人體必需的第21種氨基酸，也是人體內唯一含有微量元素的氨基酸[2]。硒以Sec的形式摻入到多肽鏈中，合成以Sec為活性中心的蛋白質，稱為含硒蛋白(Selenoproteins，SPs)[3,4]。動物體內的大部分硒以含硒酶和SPs 兩種生物活性形式存在。含硒酶包括谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidases，GPx)、5-脫碘酶(分為I、II、III型3種等)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TrxR)、硒代磷酸合成酶(SPS)[5,6]。而已檢測出的SPs有25種，研究較多為硒蛋白P、硒蛋白W[7]。硒、含硒酶以及SPs的重要性日益引起人們的重視。研究發(fā)現，硒的缺乏與多種疾病的發(fā)生密切相關，如克山病、腫瘤、哮喘、中風、出血性胰腺炎、HIV等病毒感染等[8-10]。

硒與甲狀腺

硒在甲狀腺組織中含量僅次于肝、腎，在甲狀腺抗氧化過程中發(fā)揮了重要作用。體內合成甲狀腺激素需要甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPOAb)在H2O2的存在下氧化碘為活性碘，繼而碘化酪氨酸殘基。在此過程中濾泡上皮細胞產生H2O2的濃度遠大碘化過程的需要[11]，故有效抵御H2O2及活性氧中間產物的侵害對維護正常的甲狀腺功能十分重要。在正常情況下，甲狀腺氧化和抗氧化處于動態(tài)平衡，使甲狀腺細胞免受氧化損傷，而這有賴于硒通過SPs來發(fā)揮上述保護效應，其中最重要的是GPx和TrxR[12,13]。GPx是哺乳動物體內發(fā)現的第一個含硒酶，1973年 Rotruck等首次證實Gpx的活性中心為Sec[14]。GPx作為抗氧化系統(tǒng)的重要組分，能特異性地催化還原型谷胱甘肽轉化為氧化型谷胱甘肽，去除H2O2、脂質和磷脂過氧化物，從而保持細胞膜完整性，同時還能調控花生四烯酸等炎癥因子的合成，控制炎癥反應及氧化損傷[15]。因此，含硒的GPx家族在維持甲狀腺抗氧化功能上起著至關重要的作用[16-19]。而TrxR對維持細胞內還原狀態(tài)非常重要。研究證明，在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)存在時，TrxR可清除H2O2和脂質過氧化物，其清除效率甚至高于GPx[20]。另外，硒蛋白P及W等與多種細胞功能有關，如轉錄因子的氧化還原甚至細胞解毒作用[21]。綜上所述，一定濃度的硒有助于維持甲狀腺細胞氧化還原系統(tǒng)的平衡，保護甲狀腺細胞免受氧化損傷。

硒與甲狀腺腫

體內硒含量不僅維持了甲狀腺內的氧化平衡狀態(tài)，對甲狀腺體積大小也有著重要的影響[22]。臨床研究發(fā)現，在硒碘缺乏地區(qū)，硒缺乏越嚴重，補碘改善甲狀腺腫的收益越小[23]。故有學者認為，缺硒可能是另一個致甲狀腺腫的因素，但就目前的研究結論不盡一致。

一項關于血硒、甲狀腺體積及結節(jié)形成的相關性研究顯示，血硒水平與甲狀腺體積呈負相關，但是這項結果只限于女性及非碘缺乏人群。該研究還發(fā)現，低硒人群患多發(fā)性甲狀腺結節(jié)的風險增加[22]。但Hashemipour等[24]對伊朗地區(qū)的670例甲狀腺腫患者和1158例非甲狀腺腫者進行研究，發(fā)現兩組患者的尿碘水平無顯著差異；其中108例2級以上甲狀腺腫患者與111例非甲狀腺腫患者相比，血硒水平亦無顯著差異。上述臨床研究結果的不一致可能與研究地區(qū)人種差異、血硒含量、碘含量等相關因素有關?；A研究方面，Contemp等[25]發(fā)現過量的硫氰酸鹽作用于碘、硒缺乏的小鼠甲狀腺可引起甲狀腺組織的壞死，若在同時合并缺硒的條件下，甲狀腺組織壞死程度將更重。他們分析認為，缺硒不僅增加甲狀腺組織對缺碘、硫氰酸鹽負荷的敏感性，還可能進一步通過誘導腫瘤生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增強炎性反應，促進甲狀腺組織的纖維化，導致甲狀腺功能減退[25]。而這與Khrle等[19]的動物研究的結果一致。

綜上所述，甲狀腺腫的發(fā)病是多因素共同作用的結果，單純缺碘不能完全闡明甲狀腺腫的流行現象。臨床研究和基礎研究均初步顯示，缺硒可加重甲狀腺腫的病理生理過程。另外，在具體在治療過程中，補硒治療必須在充分補碘后進行，否則補硒后甲狀腺組織中DIO酶活性升高，將加重碘的缺乏導致病情加重[26]。

硒與自身免疫性甲狀腺病

自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AITD)包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)、萎縮性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎等，其特征性改變是甲狀腺內淋巴細胞的浸潤，TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平升高?，F有基礎和臨床研究資料證實，硒與AITD的發(fā)生發(fā)展有關，補充具有抗氧化作用的硒元素成為治療AITD的新切入點。

Gartner等[27]對70例用左旋T4(L-T4)替代治療的女性AITD患者進行研究，隨訪3個月后，給予硒200μg/d的36例治療組患者TPOAb平均水平下降了36%，其中9例血TPOAb完全正常，而停止補硒3～6月后患者體內抗體水平將上升至初始水平。這是首例關于硒治療AITD的前瞻性、安慰劑、對照的臨床試驗。與之相類似，Nacamulli等[28]得出了類似的實驗結果。納入4項臨床研究的Meta分析結果則顯示，缺硒可以加重AITD，補硒治療則可通過降低血中TPOAb含量減輕病情[29]。然而，近年來的研究也有不一致的結果。Mazokopakis等[30]對奧地利18例AITD患者予以硒200μg/d治療，3個月后血TPOAb水平無明顯變化。最新研究結果表明，硒對于高水平TPOAb有明顯降低作用，而對于低水平TPOAb作用不明顯。關于硒制劑的臨床應用，需進一步研究考慮的問題是，硒治療AITD劑量的選取、起始使用硒制劑時體內抗體滴度水平的調定以及合適的補硒時間周期的制定。

硒與彌漫性毒性甲狀腺腫

目前認為，促甲狀腺激素受體抗體模擬甲狀腺激素受體作用于甲狀腺激素受體導致甲狀腺激素的合成是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves' disease，GD)發(fā)病的主要機制?，F有研究發(fā)現，體內硒含量可影響GD的預后，低硒將加重GD患者的病情。Bacic-Vrca等[31]給予56例GD患者甲巰咪唑(MMI)聯合硒制劑治療，發(fā)現與另一組單用MMI治療的GD患者相比，甲狀腺功能恢復速度較快。Wertenbruch等[32]對83例GD患者的研究發(fā)現，雖然GD非緩解組和緩解組間的血硒水平無統(tǒng)計學差異，但前者的TRAb水平明顯高于后者。另外，他們還發(fā)現，緩解組中的部分患者血硒濃度均>120g/L，提示一定濃度的硒可能影響GD的轉歸。這是因為當體內硒缺乏時，甲狀腺組織中氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，導致甲狀腺組織損傷。另有觀點認為，T淋巴細胞亞型Th1與Th2失衡是GD的發(fā)生另一可能機制。Chang等[33]通過給予糖尿病大鼠含硒飲食證實其可調節(jié)Th1/Th2比例，一定濃度范圍內的硒可以減少Th1產生的炎性介質，增加Th2分泌的炎性因子。因此，上述這種硒對Th1/Th2平衡的調節(jié)作用可能是其影響GD預后的機制。

近日，已有基于硒結構的抗甲狀腺藥物問世。此類藥物可以模擬硒本身的結構，特異性的阻抗甲狀腺抗體的表達。而硒以其在甲狀腺組織中獨特的作用機制讓研究出新型低不良反應的抗甲亢藥物具備可能性[34,35]。

硒與甲狀腺癌

甲狀腺癌作為最常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，已成為發(fā)病率增長最快的腫瘤種類。目前，多項流行病學證據顯示，硒與甲狀腺癌的發(fā)生存在相關性[36,37]。最新研究還表明，硒的攝入量與甲狀腺癌的死亡率呈負相關[36]。

早期臨床研究中發(fā)現，血硒水平降低與甲狀腺癌的發(fā)病率的升高有關。Kucharzewski等[38]研究發(fā)現，在甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中，硒水平明顯低于健康人群和患其他種類甲狀腺疾病的患者；Glattre等[39]發(fā)現在甲狀腺癌病人患者中的平均血硒含量偏低，繼而通過回歸分析發(fā)現，硒對甲狀腺癌的發(fā)生具有一定的保護作用。另有研究發(fā)現，不同種類的SPs表達異常與甲狀腺癌組織類型有關，如DIO和硒蛋白P的活性在甲狀腺髓樣癌中含量低于濾泡上皮細胞癌[40]。而在甲狀腺癌組織中，不同種類的SPs的表達水平各異，如GPx3編碼基因通常成表達下調，而TrxR、硒蛋白15編碼基因則過度激活[19]。由此推斷，SPs在不同類型甲狀腺癌中的異質性表達，參與了甲狀腺癌的形成和發(fā)展，但就目前的研究結果，其機制尚不明確[41]。基于動物模型研究結果顯示，硒抑制甲狀腺腫瘤細胞增殖的可能機制總結如下：①SPs可以提高機體對氧化損傷的防御解毒能力，抑制致癌基因的突變，而抑癌基因的突變則被認為是腫瘤發(fā)生的起始原因[42]；②SPs可以激活免疫細胞，促進T淋巴細胞、NK細胞及巨噬細胞等淋巴細胞的增殖和IL-1等在內的細胞因子的表達，提高機體對細胞、病毒感染的免疫能力，抑制腫瘤的形成[36]；③而對已形成的腫瘤細胞，SPs可以干擾其增殖周期及凋亡過程，影響腫瘤細胞的細胞生化和代謝過程[37]。綜上所述，SPs可使甲狀腺癌發(fā)病危險性降低。

雖然現有充足的證據證明，硒可以抑制甲狀腺癌細胞，但是尚無直接表明補充硒元素可以降低甲狀腺癌的發(fā)生率。因此，多數學者并不主張補硒治療甲狀腺癌[39,41]。

硒的攝入與安全

1. 硒的食物來源和攝入

硒通過植物進入食物鏈，隨土壤含量的變化而波動，因此，世界各地的土壤硒含量皆不相同。不同地區(qū)、不同種類的食物含硒量差別較大。一般來說，肉類、乳制品和海產品的硒含量高于谷物、水果以及蔬菜，但其含量一般不超過1.5μg/g。動物制品的硒含量(約0.4～1.5μg/g)比植物高；一般谷類的硒含量范圍可在0.1～0.8μg/g；在海洋生物中，硒類的含量也比植物多，但由于魚類(尤其是體內含汞的魚類)會形成汞─硒復合體，造成對硒的生物利用性極低，故雖然硒在魚類的含量多但對于魚類本身的利用性極低。而飲水中提供的硒攝取量十分有限，除非水流經含硒量高的土壤地區(qū)才可能有較高的含量。而一般飲食中硒的形式取決于動植物食品的組合，因此，導致世界范圍內個體硒攝入量差距極大。歐洲食品安全局多次就不同方式補硒的有效性和安全性進行評估，其結論是包括我國在內，澳洲和歐洲部分地區(qū)均存在硒攝入不足的狀況。2002年的全國營養(yǎng)調查則顯示，我國城市和農村日均硒攝入量分別為 46.5μg和37.4μg，遠低于國際上和我國所推薦硒的日攝入量。因此，就國內國外的調查結果表明現階段部分地區(qū)居民存在硒攝入不足的問題。

2. 硒的安全性

用于補充硒的物質主要分為無機硒和有機硒兩大類。就其有效性而言，有機硒(如富硒酵母、硒代半胱氨酸、硒蛋氨酸等)因其吸收率、生物學利用度遠高于無機硒(如亞硒酸鈉)而被臨床中廣泛應用[43]；就其毒性而言，一般認為無機硒的毒性強于有機硒，而有較高生物利用率的硒蛋氨酸的毒性則相對較低。因為硒的營養(yǎng)劑量和毒性劑量范圍比較窄，有關于硒攝入量，各國的標準不一致。美國推薦的標準是55μg/d，英國的標準則為男性75μg/d，女性60μg/d[44]。中國營養(yǎng)學會推薦，正常成人攝入的硒劑量為50～250μg/d[45]。

硒攝入過量可發(fā)生硒中毒，多數發(fā)生在以下兩類人群：一是長期接觸過多化合物的職業(yè)者；二是生活在土壤、水源、食物中含硒過量地區(qū)的人群，如湖北恩施市因土壤中含硒高，有過人群硒中毒的暴發(fā)性流行的報道[19]。一般認為，硒的不良反應發(fā)生最低劑量為910μg，而硒中毒的嚴重程度與所攝取的硒含量成正比，其癥狀包含嘔吐、疲勞、腹瀉、頭發(fā)與指甲損壞等，嚴重過量會導致肝硬化, 肺水腫甚至死亡。而正常的硒攝入(按照規(guī)定劑量)不會造成上述毒副作用不良反應。但也有研究表明，長期低劑量補硒治療(隨訪時間7年或7年以上)，患2型糖尿病的風險較對照組明顯升高[46]。

因此，補充硒制劑必須監(jiān)測體內硒的含量，一旦補充過量則會出現毒性反應。防治硒中毒的措施：①停止硒接觸；②加速硒排泄，可同時增加蛋白質和維生素E的攝入。

總 結

硒是一種生物體內重要的微量元素。體內適宜的硒營養(yǎng)狀況對于維持正常的甲狀腺功能至關重要，而缺硒與許多甲狀腺疾病相關。目前，補充硒制劑是否能有效預防甲狀腺疾病的發(fā)生，阻止其發(fā)展，以及其補充的常規(guī)劑量和療程等，均需更多可靠的臨床研究成果提供循證醫(yī)學證據。因而在現階段，硒制劑應用于臨床仍有待進一步證實。

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