武警部隊(duì)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 王莉

王莉 現(xiàn)任中國(guó)武警部隊(duì)總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)，碩士學(xué)歷。從事臨床工作17年，擅長(zhǎng)內(nèi)分泌常見(jiàn)病如糖尿病、甲狀腺疾病和骨質(zhì)疏松等疾病的診斷和治療以及急危重癥的救治工作。發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，參與了《醫(yī)學(xué)科普系列叢書》《武警總醫(yī)院醫(yī)師培訓(xùn)教材》等書的主編和編寫工作?，F(xiàn)擔(dān)任中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)亞健康專業(yè)委員會(huì)首席專家、國(guó)際血管聯(lián)盟中國(guó)分會(huì)青年委員。

妊娠合并糖尿病概述

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)[1]。PGDM可能在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷，包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。近年來(lái)，隨著糖尿病發(fā)病率的日益升高，GDM的篩查受到廣泛重視，其檢出率越來(lái)越高，妊娠合并糖尿病的患者數(shù)量也不斷增多。

既往多項(xiàng)研究表明，妊娠合并糖尿病與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。其中，PGDM可導(dǎo)致多種孕產(chǎn)期并發(fā)癥可引起多種孕產(chǎn)期并發(fā)癥，如先天畸形、自然流產(chǎn)、巨大胎兒、早產(chǎn)、先兆子癇、產(chǎn)后出血，甚至產(chǎn)婦死亡[2-7]。而GDM、PGDM均可導(dǎo)致增加肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加，并顯著增加產(chǎn)婦和新生兒的住院率，嚴(yán)重危害母嬰健康[8,9]。同時(shí)，妊娠期間的血糖控制不良，與后代肥胖、代謝綜合征等遠(yuǎn)期不良結(jié)局亦密切相關(guān)。加強(qiáng)妊娠合并糖尿病患者的血糖管理，實(shí)現(xiàn)妊娠期間嚴(yán)格的血糖控制，可以有效降低上述孕產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，對(duì)改善近遠(yuǎn)期母嬰結(jié)局具有重要意義[10,11]。

與非妊娠的T1DM或T2DM患者相比，妊娠合并糖尿病患者需要更加嚴(yán)格的血糖控制。而由于GDM與PGDM在病情程度、血糖特點(diǎn)上存在差異，故其孕期血糖控制目標(biāo)亦有所不同。2014年我國(guó)發(fā)布的《妊娠合并糖尿病診治指南》[1]中推薦：對(duì)于GDM患者：妊娠期間餐前及餐后2h血糖應(yīng)分別控制在≤5.3mmol/L和≤6.7mmol/L，夜間血糖不低于3.3mmol/L，HbAlc宜＜5.5%；而對(duì)于PGDM患者：妊娠期間空腹、餐前及夜間血糖宜控制在3.3～5.6mmol/L，餐后峰值血糖5.6～7.1mmol/L，HbAlc＜6.0%。

妊娠合并糖尿病的治療選擇

指南[1]推薦，對(duì)于妊娠合并糖尿病患者，需首先進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，在經(jīng)過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)管理后血糖無(wú)法達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)加用胰島素或口服降糖藥物以進(jìn)一步控制血糖。

1. 口服降糖藥物

盡管格列本脲和二甲雙胍在GDM患者中應(yīng)用的安全性和有效性不斷被證實(shí)[12-15]，但我國(guó)尚缺乏相關(guān)研究，也未被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準(zhǔn)用于妊娠期糖尿病的治療。格列本脲雖然在妊娠中晚期GDM患者中與胰島素的治療效力相當(dāng)，但其會(huì)增加子癇前期和需要光療的新生兒黃疸的風(fēng)險(xiǎn)[16]。而二甲雙胍可透過(guò)胎盤屏障[17]，在妊娠中晚期對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期安全性尚有待進(jìn)一步證實(shí)。因此，胰島素仍是當(dāng)前控制妊娠期高血糖的首選藥物。

2. 胰島素治療

妊娠期間的胰島素治療原則與非孕期糖尿病一致，均為模擬正常人生理狀態(tài)下胰島素的分泌，在實(shí)現(xiàn)良好的空腹、餐后血糖控制的同時(shí)，減少低血糖的發(fā)生。Yariv等[18]曾報(bào)道，頻繁出現(xiàn)的低血糖會(huì)導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

2.1 餐時(shí)胰島素 無(wú)論是短效人胰島素，還是速效胰島素類似物均可應(yīng)用于妊娠合并糖尿病。與短效人胰島素相比，速效胰島素類似物門冬胰島素具有起效更快、峰值更高、作用持續(xù)時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)[19,20]，在良好控制餐后血糖的同時(shí)，可以有效地降低低血糖的發(fā)生率。因此，速效胰島素類似物門冬胰島素已被廣泛應(yīng)用于妊娠合并糖尿病患者。

2.2 基礎(chǔ)胰島素 作為基礎(chǔ)胰島素，多年來(lái)臨床上妊娠期均以應(yīng)用中性魚精蛋白鋅(neutral protamine hagedorn，NPH)胰島素為主，故其臨床證據(jù)相對(duì)較為充分。而長(zhǎng)效胰島素類似物，包括地特胰島素和甘精胰島素，在妊娠合并糖尿病患者中的治療地位尚未獲得充分肯定。目前，甘精胰島素在妊娠期的應(yīng)用數(shù)據(jù)僅限于回顧性研究，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)也均未批準(zhǔn)甘精胰島素用于治療妊娠期高血糖。

地特胰島素的有效性及安全性

2012年，F(xiàn)DA對(duì)地特胰島素應(yīng)用于妊娠期高血糖由C類推薦更改為B類推薦[21]，即表明地特胰島素不會(huì)增加胎兒風(fēng)險(xiǎn)。這次重新分類是基于動(dòng)物基礎(chǔ)研究[21]和一個(gè)在妊娠合并T1DM患者中開(kāi)展的前瞻性臨床研究的結(jié)果[22]。這一推薦等級(jí)的重新劃分肯定了地特胰島素在妊娠合并糖尿病患者中應(yīng)用的有效性和安全性。2013年，CFDA批準(zhǔn)地特胰島素應(yīng)用于妊娠期婦女。

地特胰島素是一種長(zhǎng)效可溶性胰島素類似物，它去除了人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，并在B鏈29位的賴氨酸上增加了1個(gè)14碳的脂肪酸側(cè)鏈。14碳脂肪酸側(cè)鏈的修飾一方面可以使胰島素六聚體在皮下組織的擴(kuò)散和吸收減慢，另一方面又可以與白蛋白可逆地結(jié)合，進(jìn)一步減慢胰島素吸收入血循環(huán)的速度。這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得地特胰島素與NPH相比，具有作用緩慢、平穩(wěn)、沒(méi)有明顯峰值、半衰期長(zhǎng)、個(gè)體差異小等特點(diǎn)。

一項(xiàng)在妊娠合并T1DM的患者中進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記的多中心隊(duì)列研究[22,23]，共納入了310例T1DM患者，在妊娠前期和妊娠早期被隨機(jī)分配至接受地特胰島素或NPH，并在必要的情況下聯(lián)用門冬胰島素治療。其研究結(jié)果顯示，在有效性方面，地特胰島素組與NPH組在孕24周和孕36周時(shí)均具有可比性(41% vs 32%，P=0.28)，且地特胰島素組受試者的空腹血糖更低；在安全性方面，兩組中90%以上的受試者均發(fā)生了低血糖事件，其中嚴(yán)重低血糖事件的比例在地特胰島素組和NPH組分別為16%和21%(P=0.615)；出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的患者比例相似，分別為7.9%和8.9%；兩組孕產(chǎn)婦在體重增加方面沒(méi)有明顯差異，也均沒(méi)有出現(xiàn)產(chǎn)婦死亡；在胎兒和新生兒并發(fā)癥方面兩組也沒(méi)有顯著差異。Lv等[24]對(duì)兩個(gè)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)于地特胰島素的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，共納入326例受試者，其中地特胰島素組160例，NPH組166例。結(jié)果顯示，兩組在大于胎齡兒及新生兒低血糖等方面的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)明顯增加。

Herrera等[25]新近開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)GDM和妊娠合并T2DM患者的隨機(jī)、對(duì)照、非劣效性研究，共納入地特胰島素治療組42例、NPH治療組45例患者。主要研究終點(diǎn)為患者平均血糖，次要研究終點(diǎn)包括平均空腹血糖、平均餐后血糖、達(dá)到良好血糖控制的平均時(shí)間和患者比例、孕產(chǎn)婦體重增長(zhǎng)、圍產(chǎn)期結(jié)局以及低血糖事件的次數(shù)。研究結(jié)果顯示，兩組受試者在平均血糖水平、達(dá)到理想血糖控制的時(shí)間、圍產(chǎn)期結(jié)局以及孕產(chǎn)婦體重增長(zhǎng)等方面均無(wú)顯著性差異。NPH組患者發(fā)生低血糖事件的次數(shù)更多。作者認(rèn)為，地特胰島素在治療GDM和妊娠合并T2DM患者時(shí)非劣效于NPH胰島素。

Mello等[26]對(duì)妊娠合并T1DM患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)使用連續(xù)皮下胰島素輸注和每日多次胰島素注射進(jìn)行了比較，其中地特胰島素作為每日多次注射方案中的基礎(chǔ)胰島素為地特胰島素。結(jié)果顯示，兩組患者的血糖控制、母嬰圍產(chǎn)期結(jié)局、嬰兒體內(nèi)脂肪含量等均無(wú)明顯差異。在一項(xiàng)妊娠期糖尿病使用地特胰島素的小型病例研究中[27]，10例使用地特胰島素降糖治療的妊娠合并T1DM婦女中未發(fā)現(xiàn)胎兒先天畸形、巨大胎兒和大于胎齡兒的發(fā)生率也與其他胰島素制劑沒(méi)有差異。

Suffecool等[28]對(duì)在妊娠期間使用地特胰島素治療的11例GDM患者和5例T2DM患者進(jìn)行了研究。這些受試者在妊娠前體重為52.2～135.5kg(平均85.9kg)，分娩時(shí)體重為65.9～129kg(平均100.5kg)，體質(zhì)指數(shù)(Body mass index，BMI)為21～52.4kg/m2(平均32.4k g/m2)，每日地特胰島素劑量為1 0 ～9 6 I U(平均5 7.7 I U/d)。經(jīng)檢測(cè)， 其分娩時(shí)血漿地特胰島素濃度為1 5 9 ～3 8 0 4 p m o l/L(平 均1015pmol/L)，而臍帶血中均未檢測(cè)到地特胰島素濃度，且16例新生兒中無(wú)一例出現(xiàn)新生兒低血糖例新生兒中無(wú)1例出現(xiàn)新生兒低血糖。該研究充分表明，地特胰島素并不會(huì)通過(guò)人體胎盤。

綜上所述，無(wú)論是前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，還是回顧性的病例對(duì)照研究，均已顯示出地特胰島素在應(yīng)用于GDM和PGDM患者時(shí)的有效性和安全性非劣效于NPH胰島素，甚至比NPH能更好地控制空腹血糖且低血糖發(fā)生率更低。并有部分研究顯示，與NPH相比，地特胰島素應(yīng)用于GDM和PGDM患者時(shí)具有空腹血糖控制更佳、低血糖事件發(fā)生率更低的優(yōu)勢(shì)。目前，地特胰島素應(yīng)用于妊娠合并糖尿病人群的大型臨床研究數(shù)量仍比較有限，今后還需要在這方面開(kāi)展更多的相關(guān)研究，為妊娠合并糖尿病患者制定更加合理的降糖方案提供更為充分的臨床證據(jù)。

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