★　胡桃第一作者：胡桃(989—)女，03級(jí)碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤。E-mail:00035598@qq.com。　馮正權(quán)通信作者：馮正權(quán)(967—)，男，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤。E-mail:fzhq3@aliyun.com?！?.浙江中醫(yī)藥大學(xué)　杭州 30053；.浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科　杭州 3000)

MDSCs與免疫逃逸及中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展

★胡桃1*第一作者：胡桃(1989—)女，2013級(jí)碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤。E-mail:1010035598@qq.com。馮正權(quán)2*通信作者：馮正權(quán)(1967—)，男，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤。E-mail:fzhq213@aliyun.com。(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科杭州 3100012)

摘要：腫瘤免疫逃逸是目前研究的熱點(diǎn)也是治療的難點(diǎn)。近年來(lái)研究者在荷瘤鼠及腫瘤患者中都發(fā)現(xiàn)髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs)的增多，且其與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)MDSCs的作用。本文就近幾年來(lái)有關(guān)MDSCs、MDSCs負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs)；腫瘤免疫逃逸；中醫(yī)藥療法

腫瘤作為目前嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病之一，其發(fā)病率及病死率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。機(jī)體內(nèi)存在著免疫系統(tǒng)能識(shí)別非己成分并做出應(yīng)答，然而腫瘤仍能在宿主體內(nèi)進(jìn)行性生長(zhǎng)，這表明機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤弱反應(yīng)或不反應(yīng)，換一種說(shuō)法就是腫瘤能夠通過(guò)某些機(jī)制使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答即我們所說(shuō)的腫瘤免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，其中免疫抑制性細(xì)胞MDSCs是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的新熱點(diǎn)。

1MDSCs概念與起源

MDSCs是一類(lèi)由髓系祖細(xì)胞和未成熟的骨髓細(xì)胞(IMCs)組成的異質(zhì)性細(xì)胞群。在正常的個(gè)體未成熟的骨髓細(xì)胞會(huì)分化為巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞等成熟的骨髓細(xì)胞，但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生急慢性炎癥、感染或者腫瘤的病理情況下，會(huì)阻止IMCs正常分化并且會(huì)誘導(dǎo)并激活這類(lèi)具有抑制功能的所謂髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)。MDSCs主要包括非成熟的單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞和其他處于早期分化的骨髓細(xì)胞。早在25年前[1]人們發(fā)現(xiàn)癌癥患者中有MDSCs,并將其命名為自然抑制細(xì)胞，但在上世紀(jì)90年代研究者們才將MDSCs與腫瘤聯(lián)系在一起。1998年Bronte等[2]所做的小鼠研究才引起人們廣泛的興趣，研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)MDSCs表達(dá)CD11b+Gr-1+，正常小鼠脾臟中單核細(xì)胞表達(dá)CD11b+Gr-1+僅占2%～4%，而荷瘤小鼠可高達(dá)50%以上。近年來(lái)[3]研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)MDSCs共同表達(dá)CD11b+Gr-1+、CD115、CD32/16、IL-4Ra、CD80。根據(jù)Ly6C和Ly6G的表達(dá)的不同將小鼠體內(nèi)MDSCs細(xì)分兩個(gè)主要群體：粒細(xì)胞性MDSCs(CD11b++Ly-6G+Ly6ClowMDSC)和W單核細(xì)胞MDSCs(CD11b+Ly-6G+Ly6ChighMDSC)。G-MDSCs為多形核，表達(dá)高水平的精氨酸酶(Arg),而M-MDSCs為單個(gè)細(xì)胞核且主要合成精氨酸酶(Arg)及一氧化氮合成酶(iNOS)，還表達(dá)特定表面標(biāo)記ICAM-1(CD54),F4/80[4]。1995年[5]首次報(bào)道了在頭頸部腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)CD34+MDSCs,后期研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)MDSCs表面表達(dá)標(biāo)志復(fù)雜。目前人類(lèi)[6-7]MDSCs通常被定義為共同表達(dá)CD33+CD11b+HLA-DRLOW表面標(biāo)記，粒細(xì)胞性MDSCs主要表達(dá)CD14_CD15+CD66b+,而單核性MDSCs主要表達(dá)CD14+CD15LOW,此外還表達(dá)CD66b和VEGFR1。研究人員[8]還發(fā)現(xiàn)人類(lèi)早幼粒細(xì)胞性MDSCs表達(dá)CD33+HLA-DR_CD11blow/-CD16-。小鼠與人類(lèi)MDSCs的都以粒細(xì)胞性為主，幾乎所有的腫瘤病人和荷瘤鼠模型體內(nèi)粒細(xì)胞性MDSCs占75%，而單核性占25%[9-10]，值得注意的是所有表面標(biāo)記的MDSC都具有抑制免疫反應(yīng)的能力。

2MDSC與腫瘤免疫逃逸

MDSCs通過(guò)擴(kuò)增與激活獲得免疫抑制功能，首先腫瘤微環(huán)境中炎癥因子(如IL-1β,IL-12,TNF-α,IFN-γ等)、腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子(如COX2、M-CSF、GM-CSF、IL-6、VEGF等)、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞分泌Toll樣受體、補(bǔ)體C5a等通過(guò)不同信號(hào)途徑促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增，其次促炎性細(xì)胞因子(如IFN-γ，IL-1，IL-13等)通過(guò)激活STAT6、NF-κB和STAT1等不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促使MDSCs活化。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了活化后的MDSCs能通過(guò)眾多途徑發(fā)揮負(fù)向免疫作用。

MDSCs主要通過(guò)抑制T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用，不同群體的MDSCs發(fā)揮作用的機(jī)制不同。M-MDSCs通過(guò)表達(dá)高水平的一氧化氮合成酶(iNOS)降解L-精氨酸產(chǎn)生免疫抑制劑NO,NO可干預(yù)JAK/STAT/NF-kB信號(hào)通路的傳導(dǎo)，下調(diào)MHCII的表達(dá)水平來(lái)抑制T細(xì)胞活化[11]。而G-MDSCs則通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路上調(diào)NADPH氧化酶(NOX2)促進(jìn)活性氧族(ROS)釋放，活性氧族主要成分過(guò)氧亞硝基和過(guò)氧化氫通過(guò)使T細(xì)胞受體硝酸化，從而抑制其與MHCII分子的結(jié)合，T細(xì)胞活化受阻[12]。其中M-MDSCs與G-MDSCs都能通過(guò)表達(dá)精氨酸酶(Arg)，分解代謝L-精氨酸(L-Arg)。L-精氨酸是T細(xì)胞活化所必須的氨基酸，當(dāng)MDSCs表面高表達(dá)精氨酸時(shí)，微環(huán)境中的L-精氨酸被MDSCs大量消耗，使得T細(xì)胞因缺乏L-精氨酸而下調(diào)CD3ζ的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞周期素D3、細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶4(CDK4)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖處于G0～G1期[13-15]，T細(xì)胞數(shù)量減少，其發(fā)揮免疫效應(yīng)相應(yīng)的降低。

半胱氨酸是T細(xì)胞激活和活化最基本的氨基酸，有兩條合成通路，其一[16]運(yùn)用轉(zhuǎn)化的方式將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，胱硫醚酶是其轉(zhuǎn)化過(guò)程的關(guān)鍵酶，其二[17]通過(guò)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Xc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將胱氨酸還原成半胱氨酸。MDSCs與T細(xì)胞都需要半胱氨酸合成蛋白質(zhì)及維持細(xì)胞的增殖，但他們都不能通過(guò)上述兩種途徑合成，必須依靠胞外攝取[18]。一般情況下，T細(xì)胞獲取半胱氨酸主要是通過(guò)抗原提呈細(xì)胞(APC)如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞將胱氨酸還原成半胱氨酸。而MDSCs只能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)獲取T細(xì)胞半胱氨酸來(lái)提供自身所需，這樣T細(xì)胞的增殖和活化就受到了抑制。此外[19]半胱氨酸也是細(xì)胞內(nèi)氧化還原分子-谷光氨肽(GSH)合成所必須的底物，它具有是細(xì)胞不受氧化應(yīng)激的作用。半胱氨酸的缺乏使其作用得不到發(fā)揮，即便缺乏半胱氨酸的T細(xì)胞能被激活，但由于缺乏谷光氨肽保護(hù)作用，它在向腫瘤組織的趨化過(guò)程中，也會(huì)因?yàn)檠趸瘧?yīng)激而凋亡。

初始T細(xì)胞[20]遷移至外周淋巴器官接受抗原刺激后活化，并最終分化為效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞，而其遷移至外周淋巴器官或效應(yīng)部位的前提就是高表達(dá)L-選擇素。L-選擇素[21]是選擇素家族中的一員，能誘導(dǎo)血液和淋巴系統(tǒng)中白細(xì)胞趨化至外周淋巴結(jié)和炎癥部位，當(dāng)L-選擇素表達(dá)減低時(shí)，T細(xì)胞則不會(huì)被趨化至病變部位。MDSCs抑制L-選擇素主要通過(guò)表達(dá)漿膜分子解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM17)裂解L-選擇素的胞外結(jié)構(gòu)域，從而下調(diào)其表達(dá)[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]荷瘤鼠和腫瘤患者外周血中CD4和CD8+T細(xì)胞表面低表達(dá)L-選擇素(CD62L)，且L-選擇素與MDSCs成反比，MDSCs在體內(nèi)大量積聚的小鼠，其CD4和CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)L-選擇素的水平明顯下降。手術(shù)切除原位瘤患者減少了其腫瘤組織中MDSCs的數(shù)量，相應(yīng)的，外周循環(huán)T細(xì)胞表面L-選擇素的表達(dá)水平提高[24]，表明MDSCs能通過(guò)抑制T細(xì)胞歸巢發(fā)揮免疫抑制作用。

MDSCs還對(duì)一系列的免疫細(xì)胞具有一定的作用，其中包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類(lèi)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞群體，其表面特異性的標(biāo)達(dá)CD4+CD25+Foxp3+表面標(biāo)記。MDSCs誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增需要腫瘤特異性T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子IL-10及IFNγ的參與，在荷瘤鼠中MDSCs主要通過(guò)MDSCs表面表達(dá)的CD40與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的CD40L的相互作用及IL-10和TGF-β的參與來(lái)完成[25-26]。MDSCs分泌產(chǎn)生的IL-10能夠抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-12從而使腫瘤機(jī)體發(fā)揮免疫作用呈Th2漂移[27]。NK細(xì)胞的活性也受到了MDSCs的抑制。研究發(fā)現(xiàn)[28-30]，MDSCs能通過(guò)膜結(jié)合型TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞和細(xì)胞之間的直接接觸阻止NK細(xì)胞表面活化受體NKG2D的表達(dá)，進(jìn)而抑制NK細(xì)胞的殺傷活性和IFN-γ的產(chǎn)生。此外，MDSCs還能與NK細(xì)胞受體NKp30相互作用抑制NK細(xì)胞的功能。最新研究證實(shí)[31]腫瘤源性乳酸能促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增并能發(fā)揮抑制NK細(xì)胞的溶胞能力，這樣腫瘤源性乳酸不僅能起直接抑制作用，還可通過(guò)促進(jìn)MDSCs的增殖在一定程度上發(fā)揮間接抑制功能?？傊甅DSCs發(fā)揮免疫抑制途徑多種多樣，目前研究尚不完備，仍需進(jìn)一步的研究探討。

3中醫(yī)藥的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥治療腫瘤是我國(guó)的治療特色，中醫(yī)藥在提高患者的免疫力，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期方面有著不可爭(zhēng)議的作用，越來(lái)越多的研究證實(shí)中醫(yī)藥在抗腫瘤免疫逃逸方面亦有著不可忽視的作用，其中中醫(yī)藥對(duì)調(diào)節(jié)性細(xì)胞的作用，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其做了充足的研究，并取得可喜的成果，而對(duì)近幾年興起的MDSCs的研究尚且不足，但仍有不少學(xué)者通過(guò)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明并認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥對(duì)MDSCs的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制。

3.1中藥單體對(duì)MDSCs的研究2007年美國(guó)NCI分子免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室與我國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科實(shí)驗(yàn)研究表明扶正中藥在一定程度上抑制了MDSCs的表型及功能[32]。柴旺等[33]通過(guò)建立B16～F10荷瘤鼠模型，觀察黃芪多糖對(duì)MDSCs細(xì)胞的作用及其作用的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪多糖低劑量組、黃芪多糖高劑量組與對(duì)照組相比明顯降低了荷瘤鼠脾臟中Gr-1+CD11b+髓樣抑制細(xì)胞，且這兩組荷瘤鼠脾臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例、血清中IL-10、TGF-p、VEGF分泌水平均顯著下降,而IFN-γ和TNF-α分泌水平顯著提升。表明黃芪多糖具有下調(diào)MDSCs的免疫抑制作用，其機(jī)制與減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比列及其分泌的細(xì)胞因子有關(guān)。體內(nèi)外研究[34]發(fā)現(xiàn)18β-甘草次酸對(duì)MDSCs具有免疫抑制功能。研究者以荷鼠源性肝癌細(xì)胞H22雄性小鼠模型為研究目標(biāo)，體外結(jié)果顯示18β-甘草次酸能下調(diào)MDSCs中Arg-1、iNOS和ROS的表達(dá)；并有干預(yù)MDSCs抑制T細(xì)胞增殖的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了18β-甘草次酸組MDSCs表面表達(dá)的Arg-1、iNOS和ROS是下調(diào)的，同時(shí)NK細(xì)胞的表達(dá)較模型組明顯升高。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了18β-甘草次酸能通過(guò)明顯下調(diào)MDSCs功能中Arg-1、iNOS和ROS的表達(dá)和上調(diào)荷瘤小鼠模型中NK細(xì)胞的表達(dá)及干預(yù)MDSCs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用發(fā)揮抗腫瘤免疫抑制作用。

3.2中藥成方對(duì)MDSCs的研究中藥成方通過(guò)融合中醫(yī)藥的精髓：辨證論治、整體觀念、精心配伍而成，其不僅能做到微觀把控，而且能宏觀調(diào)控機(jī)體全身各個(gè)方面，從而使機(jī)體達(dá)到陰陽(yáng)平衡狀態(tài)，即所謂陰平陽(yáng)秘，精神乃治。八寶丹(牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七、麝香等)具有清利濕熱,活血解毒,去黃止痛的作用。研究[35]發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，與化療藥物同用能顯著減輕化療藥物對(duì)機(jī)體血液系統(tǒng)、免疫器官的損傷及減輕胃腸道反應(yīng)，是臨床常用的抗腫瘤藥物，但其抑瘤機(jī)制尚不明確。吳皓等[36]通過(guò)將C26荷瘤小鼠模型分為對(duì)照組、模型組、吉西他濱組和八寶丹組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉西他濱組抑瘤率最高，八寶丹組次之，模型組中C26荷瘤小鼠無(wú)論是脾、外周血還是骨髓中，MDSCs細(xì)胞比例都明顯升高，說(shuō)明C26結(jié)腸癌接種于小鼠體內(nèi)后可以誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的MDSCs細(xì)胞。八寶丹組小鼠的外周血、脾和骨髓中的MDSCs均比模型組低。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腫瘤的發(fā)生和MDSCs有關(guān)，腫瘤能夠增加MDSCs的數(shù)量，而八寶丹能通過(guò)減少M(fèi)DSCs的數(shù)量和比例來(lái)抑制腫瘤免疫抑制功能，發(fā)揮抗腫瘤的作用。臨床研究[37]通過(guò)將130例結(jié)直腸癌按隨機(jī)對(duì)照方法分為龍木消瘤方(參苓白術(shù)散加嶺南中藥化裁而成)聯(lián)合FOLFOX組和FOLFOX組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者能明顯降低結(jié)直腸癌患者血清中MDSCs比例及IL-6、TGF-β1的表達(dá)水平，并且在臨床療效、中醫(yī)臨床證候療效及生存質(zhì)量上都得到顯著的提高。表明龍木消瘤方聯(lián)合化療能達(dá)到減毒的作用，其機(jī)制與減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞MDSCs數(shù)量和免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。

上述的研究表明中醫(yī)藥對(duì)MDSCs具有一定的調(diào)節(jié)作用，能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫逃逸，盡管有些作用機(jī)制尚未明了，仍需進(jìn)一步的研究與探索，但是為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法。

結(jié)語(yǔ)：100年前保羅·埃爾利希就提出通過(guò)激活宿主免疫系統(tǒng)來(lái)達(dá)到抗性腫瘤的目的，目前仍是腫瘤免疫學(xué)的一個(gè)目標(biāo)。許多創(chuàng)新與創(chuàng)造性的腫瘤免疫治療的策略在實(shí)驗(yàn)中得到可喜的成果，當(dāng)他們被運(yùn)用于腫瘤患者時(shí)，結(jié)果總是令人不滿，究其原因不外乎腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用。負(fù)向免疫調(diào)控細(xì)胞MDSCs的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制日漸明朗為以后建立有效的免疫療法有著至關(guān)重要的作用。中醫(yī)藥在抗腫瘤逃逸中的作用也逐漸得到人們的認(rèn)可，大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了它的重要性，正確認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥的地位是最大限度發(fā)揮其作用的前提。中醫(yī)藥是我國(guó)千百年來(lái)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的精華，其價(jià)值不言而喻，如何更好的發(fā)揮其價(jià)值造福于人類(lèi)需要每個(gè)人的努力。

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MDSCs and Immune Escape and Research Progress of Chinese Medicine Treatment

HU Tao1，F(xiàn)ENG Zheng-quan2

1.ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.TumorDepartment,ZhengjiangProvincialTongdeHospital,Hangzhou310053,China.

Abstract:Currently,immunosuppression of tumor is not only the hot point of research but also the difficult point of treatment. Researchers have found that there are a lot of MDSCs with the tumor patients and tumor Bearing Mice, which is bound up with immunosuppression of tumor. a large number of in vivo or vitro experimentations have demonstrated that Chinese medicine can regulate the MDSCs.The paper summarizes the messages about MDSCs ,immunosuppression of tumor and the regulation function of Chinese medicine .

Key words:Myeloid-derived Suppressor Cells; Immune Escape; Chinese Medicine

收稿日期：(2014-12-21)編輯：秦小瓏

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.23

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A