田宏

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKI）可選擇性地作用于表皮生長因子受體（EGFR），穿過細胞膜并與EGFR的酪氨酸結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷下游的信號傳導，從而起到抑制腫瘤血管生成、細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和促進細胞凋亡的作用。EGFR-TKI在NSCLC治療中受到越來越多的關(guān)注，NCCN指南推薦其一線應用于EGFR突變陽性的NSCLC患者。EGFR-TKI作為靶向藥物不良反應更小，安全性更高，避免了傳統(tǒng)化療藥物的一些毒性，例如惡心、嘔吐、脫發(fā)和骨髓抑制等，而以皮疹，腹瀉、乏力等不良反應為更常見，然而EGFRTKI導致的藥物性肝損傷事件卻一直沒有被人們廣泛關(guān)注。筆者對近年來應用該類藥物的臨床研究和有關(guān)肝損傷的病例報道文獻進行了簡要綜述，報告如下。

1 藥物性肝損傷的定義

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷，也稱藥物性肝病，臨床上表現(xiàn)為各種急慢性肝病。藥物即使在批準上市后才被發(fā)現(xiàn)的肝毒性也大大限制了許多藥物的使用，例如異煙肼、拉貝洛爾、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯等。藥物性肝損傷一直是臨床實踐過程中未解決的問題，近年來發(fā)病率逐年增加，其發(fā)病的嚴重性和高致死率也引起了人們廣泛關(guān)注。藥物性肝損傷的特點表現(xiàn)為女性發(fā)病率高于男性（1.25：1），好發(fā)年齡為30~59歲；起病隱匿，臨床癥狀和體征不特異；臨床分型以肝細胞型多見，膽汁淤積型次之，混合型較少[1]。在歐美國家，藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭的發(fā)生率在7%~15%不等[2-3]。此外，DILI也是藥物研發(fā)被迫中斷和上市藥物退市的主要原因[4]。大多數(shù)藥物性肝毒性主要表現(xiàn)為肝細胞的損傷，受損傷的肝細胞漏出轉(zhuǎn)氨酶（AT）使血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高；而在膽汁淤積綜合征中以堿性磷酸酶和膽紅素上升為主要表現(xiàn)。

2 EGFR-TKI致肝損傷臨床表現(xiàn)和發(fā)生率

DILI的臨床表現(xiàn)常有乏力、納差、黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)，血清膽紅素升高和凝血酶時間延長與肝損傷的嚴重程度密切相關(guān)。由于DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，且無統(tǒng)一的診斷標準，常容易被誤診為病毒性肝病或肝硬化。若能夠早期識別DILI，停用相應肝損傷藥物后，病變常可逆轉(zhuǎn)。新加坡學者Teo YL[5]從采用TKI藥物治療的3269篇文章中篩選有對照組的12個研究進行Meta分析，分析顯示服用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）致使患者肝毒性風險大大增加，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素（TB）的異常升高。應用TKI后所有級別和3級及以上肝毒性風險的發(fā)生率分別增加了2倍和4倍。對比非EGFR-TKI和EGFR-TKI，前者發(fā)生所有級別肝毒性的風險更大一些，而引起3級或以上肝毒性的風險兩者是一致的（ALT和AST值）。

匯總一代EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺幔┑腎II/IV期臨床研究進行重點分析，筆者發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI組的肝毒性發(fā)生率明顯高于化療對照組，如表1~3。從表中筆者可以看到三個一代EGFR-TKI中，吉非替尼在各項研究中肝毒性發(fā)生率似乎更高些，尤其是3級及以上肝毒性發(fā)生率為1%~27.6%，明顯高于化療對照組。Jing Chen等[6]報道吉非替尼引起肝損害很常見，大部分為輕至中度的肝損害且吉非替尼耐受性較好。Young Hak Kim等[7]報道吉非替尼治療2例伴有肝硬化的EGFR突變陽性肺腺癌患者，1例因肝功能急劇惡化死亡。有病例報道[8]顯示服用吉非替尼后出現(xiàn)不同程度的肝損傷的報道，雖然是個案的報道，但應用吉非替尼時仍要謹慎，服藥期間需密切監(jiān)測肝功能狀況。

厄洛替尼III/IV期臨床試驗中肝損害的發(fā)生率3級以上肝損害發(fā)生率≤8%，雖然較吉非替尼低，但仍然明顯高于化療對照組。有文獻報道口服厄洛替尼治療后引起急性肝炎的病例和服用厄洛替尼導致急性嚴重肝功能衰竭后死亡的病例[9-10]。厄洛替尼引起肝損傷的主要表現(xiàn)為可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，可逆性急性肝炎，高膽紅素血癥，少數(shù)發(fā)生急性肝功能衰竭或肝腎綜合征而死亡等?？梢奣KI可導致嚴重肝損傷事件的問題不容忽視。

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼所致的肝損害發(fā)生率顯著高于厄洛替尼[11]。2014年ASCO公布的WJOG5108L研究中采用非劣效性研究頭對頭比較吉非替尼和厄洛替尼療效和安全性，結(jié)果沒能顯示吉非替尼療效非劣效于厄洛替尼，但吉非替尼組肝損傷發(fā)生率顯著高于厄洛替尼，且有統(tǒng)計學差異，見表4。這也是迄今為止唯一的吉非替尼和厄洛替尼頭對頭對比的III期臨床研究。這一結(jié)果表明不同TKI由于化學結(jié)構(gòu)不同或代謝路徑的差異可能會導致肝損傷發(fā)生率的差異。

表1 吉非替尼的主要的臨床研究 %

3 EGFR-TKI致肝損傷的發(fā)生機制

藥物導致的肝損傷機制尚未完全闡明，目前認為與細胞色素P450酶（CYP450）代謝激活、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體損傷、細胞凋亡、自身免疫激活、膽汁淤積和膽小管損傷等機制有關(guān)。有研究者認為TKI藥物的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，這些活性代謝產(chǎn)物可干擾細胞分子從而影響細胞的功能和死亡[21]。自身免疫激活也是TKI引起肝毒性的一種機制[22]。

表2 厄洛替尼的主要臨床研究 %

表3 ?？颂婺岬闹饕R床研究 %

表4 2014年ASCO公布的WJOG5108L研究 %

體外細胞色素酶P450分析表明吉非替尼和厄洛替尼主要通過肝內(nèi)CYP3A4代謝，并通過膽汁排泄；有學者認為吉非替尼誘導肝損傷可能與P450酶系活性降低有關(guān)[23]。Takimoto等[24]認為CYP2D6活性的下降以及CYP2D6多態(tài)性可能在吉非替尼所致的肝功能損害中起一定的作用。吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶；從而導致吉非替尼體內(nèi)清除率降低，體內(nèi)發(fā)生蓄積（尤其是肝細胞內(nèi)蓄積），增加肝細胞毒性。而CYP2D6酶可催化吉非替尼代謝為O-去甲基吉非替尼（吉非替尼在人體中觀察到的最主要代謝產(chǎn)物）；Takeda M等[25]通過對1例吉非替尼導致肝損害患者進行藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）發(fā)現(xiàn)該患者為吉非替尼所致過敏性肝炎，提示部分對吉非替尼產(chǎn)生過敏性反應的患者可能引起肝功能損害。一項最新的研究表明，代謝酶CYP2D6或CYP3A5中單核苷酸多態(tài)性（SNPs）表型與嚴重肝毒性相關(guān)。代謝酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP評估可以用于預測吉非替尼治療時所誘導的肝毒性。

一項研究顯示肝硬化患者體內(nèi)的吉非替尼的半衰期更長，清除率降低，肝硬化所致的中重度肝損害患者口服吉非替尼體內(nèi)藥物暴露量增加一倍。另一項研究吉非替尼在肝轉(zhuǎn)移患者的藥代動力學沒有證明在肝轉(zhuǎn)移所致肝損害患者體內(nèi)吉非替尼暴露量有所增加[26]。盡管中度肝損害患者穩(wěn)態(tài)下24 h AUC略高于正常者，但差異無統(tǒng)計學和臨床意義。肝轉(zhuǎn)移對吉非替尼的血漿清除率似乎并無影響（即使是重度肝損害患者也未看到吉非替尼暴露量增加，然而重度肝損害患者極少，僅4例）。

少量厄洛替尼還通過CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝，肝外代謝則包括小腸內(nèi)CYP3A4代謝、肺內(nèi)CYP1A1代謝以及腫瘤組織內(nèi)1B1代謝，可能對厄洛替尼的代謝清除有一定作用。而另一項研究顯示厄洛替尼治療有足夠肝功能或伴中度肝功能損害的實體瘤患者具有相似的藥代動力學特征[27]。CALGB 60101研究顯示輕中度腎功能異常者使用厄洛替尼不需要調(diào)整劑量；對于肝功能異常者使用厄洛替尼則需要減量[28]。

4 EGFR-TKI致肝損傷的預防和治療

有報道稱吉非替尼導致的肝毒性一般發(fā)生在應用吉非替尼后7 d~6個月的時間，停藥或減量后1~6周內(nèi)肝酶會逐漸恢復正常。由于TKI主要通過CYP3A4酶代謝，因此當EGFR-TKIs與CYP3A4酶抑制劑或誘導劑聯(lián)合應用時需注意劑量的調(diào)整。厄洛替尼或吉非替尼與CYP3A4酶抑制劑聯(lián)用可能減少厄洛替尼或吉非替尼的代謝，導致吉非替尼和厄洛替尼血藥濃度增加，如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米等，此時需減少EGFR-TKI的劑量以防止發(fā)生嚴重不良反應。而與CYP3A4酶誘導劑聯(lián)用可能增加EGFR-TKI的代謝，導致吉非替尼和厄洛替尼血藥濃度降低，如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平、異煙肼等，此時可適當增加EGFR-TKI的劑量。

肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高患者應慎用吉非替尼；如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應考慮停藥。厄洛替尼應同樣慎用于肝臟功能損傷的患者，總膽紅素>3x ULN的患者應慎用厄洛替尼。治療前肝功能檢查異常者，若肝功能出現(xiàn)嚴重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應中斷或停止使用厄洛替尼；肝功能異常持續(xù)加重時，應在達到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。治療前肝功能檢查正常者，如果總膽紅素>3x ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶 >5x ULN，則應中斷或停止使用厄洛替尼。對氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高（ALT及AST低于100 IU/L）的患者可繼續(xù)服用?？颂婺岬珣芮斜O(jiān)測；對氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯（ALT及AST高于100 IU/L以上）的患者，可暫停?？颂婺岵⒚芮斜O(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶，當氨基轉(zhuǎn)移酶恢復（ALT及AST均低于100 IU/L，或正常）后可恢復?？颂婺嶂委?。

對于大多數(shù)DILI，目前無可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是唯一可能有效的治療。病情嚴重者，可使用糖皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。有合并癥患者應根據(jù)患者臨床情況處理，必要時應及時請?？漆t(yī)師協(xié)助診治，一般治療包括休息，高熱量和高蛋白飲食等。

5 TKI的再暴露

EGFR-TKI藥物對于治療EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者獲益很大而且目前無可替代藥物，因此對于TKI導致肝損傷的患者停藥后是否可以再次用藥的問題十分重要。有報道稱厄洛替尼引起的肝功能損害患者停藥待肝功恢復后改吉非替尼治療未再次出現(xiàn)肝損傷[29]。也有報道厄洛替尼成功治療初始吉非替尼治療后引起肝功能損害肺癌患者未再次出現(xiàn)肝損害，吉非替尼誘導肝毒性后成功轉(zhuǎn)換到厄洛替尼可能是因為厄洛替尼對代謝酶CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼[30]。目前EGFR-TKI再暴露只是有個案報道，沒有大樣本的研究數(shù)據(jù)，因此在EGFR-TKI導致肝損傷后換用TKI治療時需十分謹慎。

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