石薈　白沖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科　上?！?00433）

對(duì)間變性淋巴瘤激酶基因融合變異的非小細(xì)胞肺癌患者的治療策略

石薈*白沖**
（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科上海200433）

目前，全球范圍內(nèi)的肺癌發(fā)病率都趨升高。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在就診時(shí)已處于中、晚期，給治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。以克唑替尼為代表的間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑對(duì)間變性淋巴瘤激酶基因融合變異陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及耐受性良好，表明基于間變性淋巴瘤激酶基因融合變異等分子標(biāo)志物的肺癌分子靶向治療模式已經(jīng)在臨床上得以建立和實(shí)際應(yīng)用。

非小細(xì)胞肺癌間變性淋巴瘤激酶克唑替尼耐藥

肺癌是現(xiàn)全球癌癥患者死亡的主要原因[1]。在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%左右，且大多數(shù)NSCLC患者在就診時(shí)已處于中、晚期[2]。針對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療是目前晚期NSCLC的研究熱點(diǎn)。

肺癌中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因變異主要表現(xiàn)為ALK基因融合，其中最主要的融合類型是與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4（echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4）基因的融合。針對(duì)ALK基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib）是一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），可以特異性地抑制ALK，為第一代ALK-TKI。對(duì)耐克唑替尼治療的NSCLC有效的第二代ALK-TKI也已出現(xiàn)。本文就具ALK基因融合變異的NSCLC患者的治療研究進(jìn)展作一綜述。

1　ALK的生物學(xué)特征

ALK是跨膜受體酪氨酸激酶家族成員，位于2號(hào)染色體的p23帶（2p23），由1 620個(gè)氨基酸組成[3]。ALK基因可與EML4基因段倒位融合，通過(guò)inv2（p21p23）融合形成新的融合蛋白EML4-ALK。迄今為止共發(fā)現(xiàn)有27種不同的EML4-ALK斷裂融合方式。除EML4基因外，ALK基因有時(shí)也會(huì)與其他基因如轉(zhuǎn)羥乙醛酶、驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員5B等基因融合[4]。EML4-ALK融合蛋白可不依賴配體即持續(xù)激活酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域，從而活化下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT和PI3K-Akt等，導(dǎo)致細(xì)胞增殖及活化功能失去控制[5]。

2　ALK與NSCLC的關(guān)系

自2007年首次在NSCLC患者的組織學(xué)標(biāo)本中檢測(cè)到EML4-ALK融合蛋白后，經(jīng)多國(guó)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK融合蛋白的檢出率在NSCLC患者中僅占3% ～ 5%。但對(duì)符合女性、亞裔和不（少）吸煙等條件的NSCLC患者，EML4-ALK融合蛋白的檢出率可高達(dá)13.5%[6]。也有研究指出，年輕的肺腺癌患者（中位年齡為52歲）的EML4-ALK融合蛋白陽(yáng)性率更高[7]。因此，EML4-ALK融合蛋白代表了NSCLC的一種新分子亞型，其很可能是NSCLC的一個(gè)特有的新型基因靶點(diǎn)，而且此類患者具有獨(dú)特的臨床特征。研究也發(fā)現(xiàn)，在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、K-ras等基因靶點(diǎn)均為野生型的我國(guó)肺腺癌患者中，ALK基因融合變異的陽(yáng)性率高達(dá)30% ～ 42%[8-9]。進(jìn)一步分析肺腺癌的組織學(xué)亞型后發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK融合蛋白的陽(yáng)性率在腫瘤呈腺泡狀、乳頭狀、篩狀或印戒狀生長(zhǎng)方式時(shí)更高[10]。2013年美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)、國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)和美國(guó)分子病理學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表的用于選擇適用EGFR和ALK的TKI治療的肺癌患者的分子檢測(cè)指南[11]推薦，ALK基因融合變異檢測(cè)的目標(biāo)人群為病理學(xué)診斷為腺癌、含有腺癌成分或呈腺癌分化的NSCLC患者?！吨袊?guó)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)（2013版）》[12]則明確提出，對(duì)部分特定病理類型如黏液型、含印戒細(xì)胞成分或EGFR基因?yàn)橐吧偷姆蜗侔┗颊撸蓛?yōu)先考慮檢測(cè)ALK基因狀態(tài)。

3　ALK基因融合變異的檢測(cè)方法

目前針對(duì)EML4-ALK融合蛋白的檢測(cè)方法主要包括免疫熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization, FISH）、免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry, IHC）、Ventana IHC和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）擴(kuò)增法等[13]。

FISH檢測(cè)被認(rèn)為是目前臨床上針對(duì)ALK基因融合變異檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，其檢測(cè)陽(yáng)性被定義為熒光標(biāo)記探針檢測(cè)到的橘紅色和綠色信號(hào)分離且間隔＞2個(gè)信號(hào)距離。標(biāo)本FISH檢測(cè)陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)是：計(jì)數(shù)50個(gè)腫瘤細(xì)胞，如至少存在25個(gè)分離信號(hào)（分離率＞50%），直接判定為ALK基因融合變異FISH檢測(cè)陽(yáng)性[14]；如發(fā)現(xiàn)分離信號(hào)細(xì)胞數(shù)為5 ～ 25個(gè)（分離率10% ～ 50%），則需重復(fù)計(jì)數(shù)50個(gè)腫瘤細(xì)胞，在累加為100個(gè)腫瘤細(xì)胞中有超過(guò)15個(gè)分離信號(hào)時(shí)才能判定為ALK基因融合變異FISH檢測(cè)陽(yáng)性。進(jìn)行FISH檢測(cè)可以使用福爾馬林固定的石蠟包埋的組織，但需指出的是，F(xiàn)ISH檢測(cè)陽(yáng)性只表明存在ALK基因融合變異而非僅存在EML4-ALK融合蛋白。此外，進(jìn)行FISH檢測(cè)的花費(fèi)昂貴，對(duì)檢測(cè)結(jié)果的判讀要求也較高，故不能作為常規(guī)方法用于檢測(cè)EML4-ALK融合蛋白[15]。

IHC是腫瘤病理檢查的常用方法，不僅檢測(cè)費(fèi)用較低，而且能提供ALK基因融合的具體類型并進(jìn)行形態(tài)學(xué)的比較，但其檢測(cè)的敏感性和特異性尚有待進(jìn)一步的提高。IHC檢測(cè)的另一個(gè)局限性在于染色程度不同及因染色的異質(zhì)性導(dǎo)致的判讀誤差較大。因此，IHC檢測(cè)適用于對(duì)NSCLC患者ALK基因融合變異的初步篩選。對(duì)ALK基因融合變異IHC檢測(cè)陽(yáng)性或有爭(zhēng)議的患者仍需使用FISH、Ventana IHC或RT-PCR擴(kuò)增法等其他檢測(cè)方法予于確認(rèn)[16]。

Ventana IHC是由羅氏公司開(kāi)發(fā)的一種ALK基因融合變異IHC檢測(cè)試劑盒，其檢測(cè)結(jié)果與FISH檢測(cè)結(jié)果的一致性較高、達(dá)98.8%，2013年已在國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)用于臨床，實(shí)際應(yīng)用前景很好[14]。

RT-PCR擴(kuò)增法檢測(cè)的特異性及敏感性均較高，但其需要有較FISH檢測(cè)更大的組織樣本量，并需獲悉ALK基因融合的對(duì)象以用于設(shè)計(jì)引物。FISH檢測(cè)無(wú)法鑒別ALK基因融合的具體類型，而RT-PCR擴(kuò)增法檢測(cè)可對(duì)具體融合類型進(jìn)行鑒別。不過(guò)，RT-PCR擴(kuò)增法檢測(cè)的操作較復(fù)雜，成本相對(duì)較高，對(duì)組織樣本的要求也較高，故較難在臨床上廣泛應(yīng)用[17]。

4　ALK基因融合變異的NSCLC患者的藥物治療

盡管EML4-ALK融合蛋白陽(yáng)性的NSCLC患者的臨床特征與EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者類似，但卻無(wú)法自EGFR-TKI的治療中獲益。因此，對(duì)EGFR陰性的晚期NSCLC患者，推薦繼續(xù)進(jìn)行EML4-ALK融合蛋白檢測(cè)。對(duì)EML4-ALK融合蛋白陽(yáng)性的患者，可嘗試給予針對(duì)ALK靶點(diǎn)的藥物治療。

克唑替尼是一種可口服的小分子ATP和c-met抑制劑，能通過(guò)抑制c-met激酶而破壞c-met的信號(hào)傳導(dǎo)通路、抑制ALK基因融合，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用?？诉蛱婺釋?duì)EML4-ALK融合蛋白陽(yáng)性的NSCLC患者的療效顯著[18]，2013年已在我國(guó)獲準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者。

代號(hào)為“PROFILE 1001”研究的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，克唑替尼的劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）為≥3級(jí)乏力，最大可耐受劑量為2次/d、250 mg/次[19]。以136例ALK基因融合變異陽(yáng)性（以FISH檢測(cè)）并經(jīng)既往化療失敗的NSCLC患者（其中93%至少接受過(guò)≥2種化療方案的治療）為對(duì)象的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（“PROFILE 1005”研究）顯示，研究者評(píng)估的克唑替尼治療的總客觀有效率（overall response rate, ORR）為59.8%（包括1例完全緩解和67例部分緩解）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）為8.1個(gè)月、中位有效持續(xù)時(shí)間為10.5個(gè)月，且大多數(shù)患者的臨床癥狀均得到改善[20]。由于療效顯著，克唑替尼于2011年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療ALK基因融合變異FISH檢測(cè)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（“PROFILE 1007”研究）中，347例既往接受過(guò)以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案治療的ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受克唑替尼和培美曲塞或多西他賽的二線治療。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，克唑替尼治療組的ORR更高（分別為20%和65%, P＝0.001）、PFS更長(zhǎng)（分別為3.0和7.7個(gè)月, P＝0.001），但在總生存期上無(wú)明顯差異[21]。最近發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（“PROFILE 1014”研究）結(jié)果還顯示，對(duì)ALK基因融合變異陽(yáng)性的非鱗癌型NSCLC患者，克唑替尼一線治療的療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案（培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑）：ORR分別為74%和45%，PFS分別為10.9和7.0個(gè)月[22]。該試驗(yàn)有68%的患者仍處于隨訪中，總生存期數(shù)據(jù)目前尚未顯示為顯著改善（HR＝0.821, P＝0.180 4）。

克唑替尼治療的大多數(shù)不良反應(yīng)的程度均較輕（1 ～ 2級(jí)），臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥25%）為視力障礙（畏光、復(fù)視和視覺(jué)模糊等），其他不良反應(yīng)包括消化道癥狀如惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘等。在“PROFILE 1007”研究中，至少有7%的患者出現(xiàn)了3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高和嗜中性白細(xì)胞減少癥，但患者一般無(wú)明顯癥狀，停藥后可恢復(fù)正常。極少數(shù)患者（1.6%）出現(xiàn)了治療相關(guān)的危及生命的肺炎，此時(shí)需立即停藥[23]。

5　腫瘤對(duì)克唑替尼的耐藥機(jī)制及耐藥后的治療

盡管部分ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者能自克唑替尼治療獲益，但這些患者往往會(huì)在治療后1 ～ 2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，常見(jiàn)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展[24]。目前對(duì)克唑替尼耐藥的發(fā)生機(jī)制推測(cè)最可能包括：①繼發(fā)性耐藥突變，與ALK基因的突變及其融合蛋白的拷貝數(shù)增加相關(guān)，但ALK信號(hào)傳導(dǎo)通路仍得以保留并在腫瘤的生存和耐藥過(guò)程中起著一定的作用[25]；②驅(qū)動(dòng)基因突變，主要表現(xiàn)為克唑替尼抑制ALK及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路后發(fā)生了除ALK基因突變外的其他驅(qū)動(dòng)基因相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，如EGFR基因突變或磷酸化、K-ras基因突變等[26]。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)對(duì)ALK基因融合蛋白陽(yáng)性的NSCLC患者有效的第二代ALK-TKI。這些第二代ALK-TKI的分子結(jié)構(gòu)與克唑替尼差別很大，故能有效克服因繼發(fā)性耐藥突變所引起的對(duì)克唑替尼的耐藥，其中ceritinib和alectinib治療對(duì)克唑替尼耐藥的ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者的ORR達(dá)55% ～ 60%，觀察到的或預(yù)測(cè)的疾病控制率達(dá)90%[27]。

ceritinib治療的最大可耐受劑量為750 mg/d，DLT包括惡心（73%）、腹瀉（72%）和嘔吐（58%），最常見(jiàn)的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)為肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高（10% ～ 19%）和腹瀉（8%）。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，114例晚期NSCLC患者接受ceritinib 400 mg/d治療后的ORR為58%、中位PFS為7.0個(gè)月，其中80例耐克唑替尼治療患者的ORR為56%[28]。ceritinib治療對(duì)有無(wú)ALK基因耐藥突變及不同類型的ALK基因耐藥突變的患者均有效。在2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)議上公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，246例接受ceritinib 750 mg/d治療患者的ORR為60%、中位PFS為7.0個(gè)月。246例患者中有163例患者既往接受過(guò)克唑替尼治療，他們的ORR為55.4%、中位PFS為6.9個(gè)月。試驗(yàn)中只有9.4%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而無(wú)法耐受此藥治療?；谠撛囼?yàn)結(jié)果，2014年4月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了ceritinib，用于治療對(duì)克唑替尼耐藥或無(wú)法耐受克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

alectinib是一種強(qiáng)力的選擇性ALK-TKI。在一項(xiàng)日本多中心、開(kāi)放性、單組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)70例既往未接受過(guò)克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽(yáng)性的晚期NSCLC患者進(jìn)行劑量遞增研究，發(fā)現(xiàn)直到給予alectinib 2次/d、300 mg/次仍無(wú)DLT[29]，因此隨后進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)便采用了該劑量方案。Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括46例患者，結(jié)果顯示ORR達(dá)93.5%（43例），包括2例完全緩解（4.3%）和41例部分緩解（89.1%）；中位持續(xù)治療時(shí)間為14.8個(gè)月，隨訪1年尚未觀察到中位PFS[29]。有26%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少和血肌酸激酶水平升高。另一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)以既往接受過(guò)（包括不能耐受）克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽(yáng)性的晚期NSCLC患者為對(duì)象，劑量遞增研究發(fā)現(xiàn)患者服用alectinib 2次/d、900 mg/次后會(huì)出現(xiàn)程度為≥3級(jí)的頭痛和中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[30]，因此Ⅱ期臨床試驗(yàn)選用的劑量方案是患者能夠耐受的2次/d、600 mg/次方案。alectinib目前還處于臨床試驗(yàn)階段，包括正在進(jìn)行一項(xiàng)比較克唑替尼和alectinib治療初治ALK基因融合變異陽(yáng)性的晚期NSCLC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn) （“NCT02075840”研究）[31]。

AP26113也是一種強(qiáng)力的第二代ALK-TKI，既能抑制ALK基因和ALK L1196M突變基因，也能抑制EGFR突變基因和EGFR T790M耐藥突變基因。一項(xiàng)單組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Ⅱ期試驗(yàn)部分納入了72例既往使用過(guò)和未使用過(guò)克唑替尼治療的ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP26113治療的ORR為72.2%，其中對(duì)既往使用過(guò)和未使用過(guò)克唑替尼治療患者的ORR分別為69.2%（45/65）和100%（7/7）[32]。AP26113治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、乏力和腹瀉，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是呼吸困難，后者多發(fā)生于治療早期（7 d內(nèi)）且呈劑量依賴性，故以劑量遞增方式用藥者的呼吸困難發(fā)生率很低。

6　結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)先給予克唑替尼治療，而對(duì)經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展的患者可繼以ceritinib治療。目前，臨床上還在開(kāi)發(fā)其他一些新型第二代ALK-TKI，包括alectinib、ASP3026、X-396、RXDX101、PF-06463922和TSR011等。相信未來(lái)對(duì)ALK基因融合變異陽(yáng)性的NSCLC患者的治療策略必能得到進(jìn)一步的優(yōu)化。

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Therapeutic strategy of non-small cell lung cancer patients with anaplastic lymphoma kinase fusion gene variants

SHI Hui*, BAI Chong**
（Department of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China）

The incidence of lung cancer has significantly increased worldwide at present. Most of the patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are in the advanced stage when diagnosed, which brings a huge challenge to the therapeutic strategy of NSCLC. Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-tyrosine kinase inhibitors (TKI) represented by crizotinib have showed good efficacy and tolerability in clinical practice. With the aim of overcoming crizotinib-acquired resistance, different second generation of ALK-TKIs have been recently evaluated and demonstrated fine research results according to several clinical trials. Molecular targeting and individualized treatment mode based on the molecular markers of the ALK fusion gene mutation of lung cancer has been established and applied in clinical practice.

non-small cell lung cancer; anaplastic lymphoma kinase; crizotinib; resistance

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0023-05

石薈（1982-），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺部腫瘤的診治

**通訊作者：白沖（1964-），教授、主任醫(yī)師，主要從事肺部腫瘤的介入治療。E-mail: bc7878@sohu.com

2015-05-20）