劉慶（上海交通大學(xué)藥學(xué)院　上?！?00240）

卡培他濱α-異構(gòu)體的合成

劉慶*
（上海交通大學(xué)藥學(xué)院上海200240）

目的：合成卡培他濱α-異構(gòu)體。方法：氟胞嘧啶用六甲基二硅胺烷保護(hù)，再與1,2,3-三乙酰基-5-脫氧α-D-核糖縮合得到2,3-二乙酰-5-氟脫氧胞苷，然后與氯甲酸正戊酯縮合，最后脫乙?；Ｗo(hù)得到卡培他濱α異構(gòu)體。結(jié)果與結(jié)論：以氟胞嘧啶為原料通過三步合成α-卡培他濱。

α-異構(gòu)體化學(xué)合成卡培他濱

卡培他濱，化學(xué)名為1-（5-脫氧-β-D-呋喃核糖基）-5-氟-1,2-二氫-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯，是瑞士羅氏公司研制的一種5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，1998年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用。該藥主要應(yīng)用于對(duì)紫杉醇和多柔比星等蒽環(huán)類藥物耐受或不能耐受高劑量蒽環(huán)類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[1-6]。本品專利已在2013年12月17日到期 (在中國(guó)的注冊(cè)專利號(hào)為CN1094056)，因而在國(guó)內(nèi)掀起一股卡培他濱仿制藥生產(chǎn)的高潮。

有機(jī)雜質(zhì)（即有關(guān)物質(zhì)）的研究與控制要復(fù)雜得多，在有關(guān)物質(zhì)的分離鑒定、來(lái)源分析、安全性研究、限度確定等方面，都需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、貯藏穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等進(jìn)行大量深入細(xì)致的研究工作[7]。

有關(guān)物質(zhì)研究貫穿于整個(gè)卡培他濱工藝研發(fā)的過程中，只有準(zhǔn)確地分辨有關(guān)物質(zhì)、測(cè)定其含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究，才能確定其在藥品中的合理限度?？ㄅ嗨麨I的α-異構(gòu)體是合成工藝中所產(chǎn)生的一個(gè)主要有關(guān)物質(zhì)，只有合成出該化合物，才可以精確地測(cè)定該有關(guān)物質(zhì)在產(chǎn)品中的含量，達(dá)到質(zhì)量控制的目的。本研究就對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。

在綜合文獻(xiàn)基礎(chǔ)上[8-10]，確定了由5-氟胞嘧啶與1,2,3-三乙?；?5-脫氧α-D-核糖縮合成中間體CPT-1-α[11-13]，然后再與氯甲酸正戊酯在堿性條件下縮合成中間體CPT-2-α，最后由CPT-2-α通過氫氧化鈉溶液水解成為目標(biāo)化合物α-構(gòu)型的卡培他濱（CPT-α）（圖1）。

圖1　a-卡培他濱合成路線

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)試劑

主要原料5-氟胞嘧啶、三乙?；撗鹾颂呛吐燃姿嵴祯ィň鶠榛瘜W(xué)純）均購(gòu)自南通凱美瑞公司，其他均為市售試劑、化學(xué)純。

1.2合成

1.2.1中間體CPT-1-α的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5-氟胞嘧啶（7.2 g）懸浮于六甲基二硅胺烷（HMDS, 49.2 ml）中，加熱至90 ℃回流反應(yīng)約16 h，中控至5-氟胞嘧啶原料消失結(jié)束反應(yīng)。60 ℃減壓濃縮至干，加入二氯甲烷 (20 ml)，攪拌，溶清，用20 ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)相用10 ml飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得白色固體（圖2），直接用于下一步反應(yīng)。

圖2　硅基保護(hù)反應(yīng)路線

在0～5 ℃下，將碾碎的KI（21.6 g）、4A分子篩干燥過的乙腈（208 ml）和三甲基氯硅烷（14.2 g）加入上述產(chǎn)物中，加入含三乙?；颂牵?0.8 g）的乙腈（52 ml）溶液?；旌衔镉?0～25 ℃下攪拌30 min，薄層層析（TLC）監(jiān)控至原料消失，結(jié)束反應(yīng)。減壓濃縮，得到膠狀物，加入200 ml二氯甲烷溶清，然后用200 ml飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮得紅褐色膠狀物，制備液相分離得CPT-1-α（圖3）。

圖3　縮合反應(yīng)路線

1.2.2　中間體CPT-2-α的合成

將5-脫氧-2,3-二-乙?；?5-氟胞苷（433 mg）溶于二氯甲烷（2.2 ml）中，加入吡啶0.22 ml。0～5 ℃下滴加含氯甲酸正戊酯（0.35 ml）的二氯甲烷溶液2 ml，滴畢于室溫?cái)嚢? h，中控至原料消失，結(jié)束反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加入水1.0 ml，攪拌5 min。有機(jī)相用水（3 ml）洗滌，45 ℃濃縮至干，得淺黃色油狀液，然后加入1 ml的異丙醚使結(jié)晶，得白色固體CPT-2-α（圖4）。

圖4　酰胺化反應(yīng)路線

1.2.3　α-卡培他濱（CPT-α）的合成

中間體CPT-2-α （322 mg）溶于無(wú)水甲醇（1.6 ml）中，冷卻至0～5 ℃，滴加氫氧化鈉水溶液1.1 ml（1.0 mol/L，約5 min滴完）。然后攪拌2 h，TLC監(jiān)控，至原料消失，結(jié)束反應(yīng)。用冰醋酸（60 ml）調(diào)節(jié)pH 6～7，加入二氯甲烷5 ml萃取，水相再用二氯甲烷1 ml萃取，合并有機(jī)相，用水（5 ml/次）洗滌兩次。無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在20～25 ℃下減壓濃縮，得膠狀物（圖5）。

圖5　水解反應(yīng)路線

2　結(jié)果與討論

以5-氟胞嘧啶和三乙?；颂菫樵希缘饣洖榭s合劑，合成得到兩個(gè)批次的中間體一，分別為12 g（純度：10%）和20 g（純度5%）。通過制備液相分別得到純度≥99.0%的白色粉末433 mg以及930.5 mg的CPT-1-α（α-2’, 3’-二-o-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷）。

以433 mg CPT-1-α為原料和吡啶為縮合劑，與氯甲酸正戊酯合成，并用異丙醚結(jié)晶后，得到500 mg純度為99.37%的CPT-2-α（2’, 3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-N4-（戊氧?；┌眨?。

以410 mg CPT-2-α為原料得到240 mg純度為99.73%的淡黃色膠體CPT-α（卡培他濱α異構(gòu)體）。

質(zhì)譜分析： MS-EI(m/z)：359(M+)；核磁共振數(shù)據(jù)：1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ=0.91( 3H, t, J=6.8 Hz, CH2CH3), 1.18～1.20( 3H, d, J=6.0 Hz, 4’-CH3), 1.31～1.38 (4H, m, (CH2) 2CH3), 1.69(2H, t, J=6.8 Hz, OCH2CH2), 3.58( 2H, m, OH, 1’-H)，5.93(1H, d, 3’-H), 4.28～4.51 ( 4H, m, 2’-H, OCH2CH2, OH), 7.58～7.83 ( brs, 2H, 6-H，NH)。

在中間體的合成過程中，避免使用四氯化錫作為縮合劑，可以避免最終產(chǎn)品中重金屬的存在。中間體采用制備液相分離，得到純度較高的CPT-1-α，為下一步的合成、乃至最終產(chǎn)物的制備，提供了原料的保證。本研究獲得的最終產(chǎn)品，在卡培他濱原料藥的生產(chǎn)以及檢測(cè)過程中，可作為工作對(duì)照品用來(lái)測(cè)定有關(guān)物質(zhì)卡培他濱α異構(gòu)體的含量，以便更加精確地標(biāo)定該產(chǎn)品中特定有關(guān)物質(zhì)的含量，保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。

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2013新聞出版專項(xiàng)資金資助期刊項(xiàng)目結(jié)項(xiàng)驗(yàn)收結(jié)束《上海醫(yī)藥》雜志數(shù)字化平臺(tái)建設(shè)獲優(yōu)秀項(xiàng)目

日前，上海市新聞出版局新聞報(bào)刊管理處對(duì)2013新聞出版專項(xiàng)資金資助期刊項(xiàng)目進(jìn)行結(jié)項(xiàng)驗(yàn)收。此次驗(yàn)收項(xiàng)目共計(jì)11個(gè)，驗(yàn)收采取集中驗(yàn)收和實(shí)地驗(yàn)收的方式，集中驗(yàn)收項(xiàng)目10個(gè)，實(shí)地驗(yàn)收項(xiàng)目1個(gè)。驗(yàn)收專家組組長(zhǎng)由陳麗副局長(zhǎng)擔(dān)任，驗(yàn)收專家組成員從專家?guī)爝x取。

在集中驗(yàn)收過程中，驗(yàn)收組首先聽取了項(xiàng)目單位的情況匯報(bào)，專家檢查了資助經(jīng)費(fèi)的使用臺(tái)帳，針對(duì)項(xiàng)目完成情況進(jìn)行了提問。根據(jù)驗(yàn)收情況，驗(yàn)收組對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)打分，從進(jìn)度執(zhí)行、經(jīng)費(fèi)管理、成果質(zhì)量完成情況等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，提出客觀公正的評(píng)價(jià)意見。專家組實(shí)地察看了《中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)》數(shù)字化建設(shè)項(xiàng)目完成情況。

經(jīng)驗(yàn)收專家組評(píng)定，《東方翻譯》國(guó)際合作數(shù)字平臺(tái)建設(shè)、《無(wú)機(jī)材料學(xué)報(bào)》全文結(jié)構(gòu)化和富媒體出版項(xiàng)目、《中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)》數(shù)字化建設(shè)、《上海醫(yī)藥》雜志數(shù)字化平臺(tái)建設(shè)等4個(gè)項(xiàng)目被評(píng)為優(yōu)秀項(xiàng)目，另有5個(gè)項(xiàng)目被評(píng)為良好，1個(gè)項(xiàng)目被評(píng)為合格，另一項(xiàng)目因?qū)儆趪?guó)家社科基金支持項(xiàng)目的子項(xiàng)目，社科基金目前尚未結(jié)項(xiàng)，故此次驗(yàn)收作為中期評(píng)估，暫不結(jié)項(xiàng)。

從本次驗(yàn)收情況看，通過2013新聞出版專項(xiàng)資金的扶持引導(dǎo)，期刊單位在數(shù)字化核心內(nèi)容制作、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)搭建、數(shù)字產(chǎn)品投送以及閱讀終端建設(shè)等領(lǐng)域都有了長(zhǎng)足進(jìn)步；一些項(xiàng)目的實(shí)施不僅加快了本單位本部門數(shù)字化轉(zhuǎn)型升級(jí)的步伐，也對(duì)本行業(yè)本領(lǐng)域期刊轉(zhuǎn)型發(fā)展產(chǎn)生了積極的推動(dòng)作用；部分項(xiàng)目也取得了一定的經(jīng)濟(jì)效益和較好的社會(huì)效益。

（《上海報(bào)刊管理》）

Synthesis of α-isomer of capecitabine

LIU Qing*
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

Objective: To synthesize the α-capecitabine. Methods: After protected with hexamethyldisilazane, 5-flucytosine as a starting material is reacted with (3R,4R,5R)-5-methyltetrahydrofuran-2,3,4-triyl triacetate and pentyl carbonochloridate, respectively to produce the key intermediate CPT-2-α, which was then hydrolyzed in a base solution to remove the protecting radical group to obtain the desired product α-capecitabine. Results & Conclusion: α-capecitabine which can be used as a reference substance could be synthesized through three reactions.

α-isomer; chemical synthesis; capecitabine

O626.41

A

1006-1533(2015)15-0076-03

劉慶（1983-），男，助理工程師，從事原料藥生產(chǎn)工藝的研究。E-mail: lqdilly@hotmail.com

2015-01-21）