宋良月，左大辰，張　榕，肖衛(wèi)國

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、對稱性、多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身系統(tǒng)性性自身免疫性疾病。間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是最常見的RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，是RA的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后較差，至今發(fā)病機制尚不明確。由于其多數(shù)起病隱匿、病變進(jìn)展慢、病程較長，致使RA患者關(guān)節(jié)病變與肺部病變的關(guān)聯(lián)性在診療過程中得不到臨床醫(yī)生的充分認(rèn)識和重視，導(dǎo)致RA合并ILD(RA-ILD)的誤診和漏診，影響療效和預(yù)后。本研究回顧性分析了2010年1月至2012年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診RA患者的臨床資料，對單純RA與RA-ILD患者臨床特點的差異進(jìn)行探討，旨在為在RA患者合并肺間質(zhì)疾病的診斷提供臨床依據(jù)。

對象和方法

研究對象

收集2010年1月至2012年6月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的初診RA住院患者，所有患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會RA分類標(biāo)準(zhǔn)。ILD診斷依據(jù)2002年美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會制定的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠婦女，職業(yè)、藥物(金制劑、甲氨蝶呤等)、遺傳、環(huán)境因素所致肺間質(zhì)性纖維化，家族性特發(fā)肺間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重肺動脈高壓，先天性心臟病，肺靜脈閉塞及各種肺、胸膜感染、肺出血、肺水腫、腫瘤等疾病及吸煙者。

分組

依據(jù)肺部高分辨率CT檢查結(jié)果判斷RA患者是否合并ILD，并分別納入單純RA組和RA-ILD組。肺部高分辨率CT檢查由2名有經(jīng)驗的放射科診斷醫(yī)生獨立閱片，意見不一致時協(xié)商取得一致。符合以下4項中2項或2項以上者診斷為ILD：(1)有咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、氣促等呼吸道臨床表現(xiàn)。(2)肺部高分辨率HRCT顯示1種或1種以上ILD影像學(xué)改變，具體分類如下：①磨玻璃樣變：彌漫性或局灶性肺實質(zhì)密度增高，但其內(nèi)肺紋理清晰可見；②蜂窩影：肺組織廣泛破壞的肺纖維化表現(xiàn)為肺呈蜂窩樣，是肺間質(zhì)纖維化的特征性改變，以雙下肺野外帶常見；③網(wǎng)格狀影：表現(xiàn)為雙肺中下肺野外帶與胸膜垂直的細(xì)線狀影，為小葉間隔內(nèi)纖維組織增生所致；④實變影：局灶的肺實質(zhì)密度增高，含氣腔隙消失；⑤間質(zhì)結(jié)節(jié)或肉芽腫：間質(zhì)結(jié)節(jié)指位于肺門旁支氣管血管束周圍、小葉內(nèi)中軸間質(zhì)和周圍間質(zhì)旁的結(jié)節(jié)，邊緣多清楚，血管紋理被掩蓋而模糊不清。(3)肺功能測定為限制性通氣功能障礙(FVC%<預(yù)測值60%)或彌散功能減低(DLco%<預(yù)測值30%)。(4)肺組織活檢可提供病理學(xué)依據(jù)。

生化指標(biāo)檢測

采用溴甲酚綠法測定血清白蛋白；采用Clauss凝固法測定纖維蛋白原；采用散射比濁法測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、及補體(complement，C)；采用魏氏法測定紅細(xì)胞沉降率(erythrosedimentation，ESR)；采用間接免疫熒光法檢測抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutropil cytoplasmic antibody，ANCA)；采用免疫印跡法檢測抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、抗心磷脂抗體、抗U1核糖核蛋白(ribose nuclear protein，RNP)抗體；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抗環(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體。

統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)　　果

一般情況

共納入RA患者470例，男56例，女414例，年齡為13～87歲，平均(58±13)歲。RA-ILD組163例，男22例，女141例，平均年齡為(63±12)歲。單純RA組307例，男34例，女273例，平均年齡為(55±13)歲。兩組男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

RA-ILD組患者年齡、發(fā)病年齡、病程分別為(63±12)歲、(55±14)歲、(88±92)個月，單純RA組患者年齡、發(fā)病年齡、病程分別為(55±13)歲、(48±14)歲、(78±86)個月。兩組年齡、發(fā)病年齡、病程差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)

臨床特征比較

RA-ILD組患者以呼吸道為首發(fā)癥狀、低氧血癥、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率高于單純RA組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。RA-ILD組患者關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目、咳嗽咳痰胸痛、活動后氣短、限制性通氣功能障礙、彌散功能減低發(fā)生率高于單純RA組(均P<0.001)(表1)。

免疫和生化指標(biāo)比較

RA-ILD組患者ANA陽性率高于單純RA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。血清核周型ANCA(p-ANCA)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA、抗CCP抗體、抗SSA抗體、抗U1RNP抗體陽性率兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

RA-ILD組患者外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、α1-球蛋白(%)、α2-球蛋白(%)、血尿素氮、C-胱抑素肽、纖維蛋白原、類風(fēng)濕因子、CRP、IgA水平均高于單純RA組，而血清白蛋白水平低于單純RA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組間血紅蛋白、抗鏈球菌抗體、β-球蛋白(%)、γ-球蛋白(%)、IgG、IgM、補體C3、補體C4、ESR、外周血小板計數(shù)、RA疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS28)差異均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)(表3)。

表1　兩組患者臨床特征比較

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；ILD：間質(zhì)性肺疾病

表2　兩組患者自身抗體比較

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；ILD：間質(zhì)性肺疾?。籄NCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

討　　論

ILD是一種主要侵犯周邊肺組織即肺泡、肺泡間隔、鄰近小氣道和小血管的彌漫性炎性性疾病，肺間質(zhì)由于其豐富的結(jié)締組織及毛細(xì)血管，易成為包括RA在內(nèi)的彌漫性結(jié)締組織病侵犯的器官之一。RA-ILD可能與多種機制相關(guān)，包括基因、免疫應(yīng)答改變、組織修復(fù)異常以及環(huán)境因素。在肺間質(zhì)纖維化過程中，炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及凝血功能紊亂可單獨或聯(lián)合使間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變。RA-ILD病變并非局限于肺間質(zhì)間隙，它也累及肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和間胚葉細(xì)胞及其周圍結(jié)締組織。當(dāng)肺泡壁炎癥擴展，則可累及肺泡腔、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管和終末細(xì)支氣管及其伴行的血管、淋巴管和氣道周圍的結(jié)締組織，最終使肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺容積縮小，肺泡-毛細(xì)血管膜單位功能喪失，導(dǎo)致低氧血癥和呼吸衰竭。RA-ILD組年齡、發(fā)病年齡及病程顯著大于單純RA組，這說明在RA患者中，年齡較大者及病程較長者易合并肺間質(zhì)疾病，可能是RA伴發(fā)肺間質(zhì)性疾病的危險因素。

表3兩組患者免疫和生化指標(biāo)比較

Table3Immunological and biochemical indices to compare two groups of patients

項目外周血白細(xì)胞計數(shù)(×109∕L)血紅蛋白(g∕L)中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109∕L)外周血小板計數(shù)(×109∕L)抗鏈球菌抗體(U∕ml)α1球蛋白(%)單純RA組(n=307)6.73±3.00107.10±19.214.39±2.70287.33±112.1677.60±57.035.44±1.84RA-ILD組(n=163) 7.63±2.85109.08±19.85 5.19±2.61291.45±110.7176.49±83.345.86±1.72P0.0020.3010.0030.7090.8860.032項目α2球蛋白(%)β球蛋白(%)血尿素氮(mmol∕L)C-胱抑素肽(mg∕L)IgA(g∕L)IgG(g∕L)單純RA組(n=307)12.38±2.4913.29±2.415.06±1.821.18±0.843.21±1.5015.00±4.91RA-ILD組(n=163)13.26±2.8613.37±2.14 5.50±1.901.44±1.073.62±1.7415.11±4.79P0.0020.7450.0130.0120.0210.887項目IgM(g∕L)類風(fēng)濕因子(U∕ml)補體C3(g∕L)補體C4(g∕L)γ-球蛋白(%)纖維蛋白原(g∕L)單純RA組(n=307)1.42±1.01389.42± 669.151.16±0.320.22±0.0924.96±5.865.14±2.50RA-ILD組(n=163) 1.52±1.16704.90±1326.641.16±0.340.22±0.0825.30±5.105.59±3.04P0.4490.0010.9770.8970.7190.046項目C反應(yīng)蛋白(mg∕L)紅細(xì)胞沉降率(mm∕1h)血清白蛋白(g∕L)RA疾病活動性評分單純RA組(n=307)45.71±52.6458.41±34.6243.89±6.035.41±1.18RA-ILD組(n=163)56.70±56.0765.98±32.1042.35±5.175.43±1.03P0.0130.3760.0120.859

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；ILD：間質(zhì)性肺疾病

RA患者出現(xiàn)ILD典型臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短[2]，往往提示肺間質(zhì)炎性反應(yīng)[3]。本研究中RA-ILD組患者咳嗽、咯痰、胸痛發(fā)生率11.0%，顯著高于單純RA組。RA-ILD組氣短(主要以活動后氣短為主)發(fā)生率為16.6%，也顯著高于單純RA組。但是Lamblin等[4]認(rèn)為，由于RA患者多關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)限制了其體力活動，所以當(dāng)RA患者合并肺間質(zhì)纖維化時由于活動量減少導(dǎo)致活動后氣短發(fā)生率下降。RA患者合并ILD時限制性通氣功能障礙、彌散功能減低發(fā)生率高于單純RA組，這對于臨床診斷ILD有一定意義。因此，RA患者若出現(xiàn)咳嗽、氣短癥狀(包括靜息狀態(tài)下)臨床醫(yī)生要注意排除ILD。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組患者關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目高于單純RA組，提示疾病處于活動狀態(tài)對ILD形成有影響作用，與Koduri等[5]研究結(jié)論相符。但是，本研究通過對比兩組患者DAS28評分進(jìn)一步明確疾病活動度與肺間質(zhì)纖維化形成的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者DAS28評分與單純RA組比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異，其原因可能與本研究中患者DAS28總體偏高可能與該評分存在主觀因素有關(guān)。

抗CCP抗體是RA較為特異的診斷指標(biāo)[6-7]，也是RA重要預(yù)測因素之一。同時，抗CCP抗體陽性提示預(yù)后不良及關(guān)節(jié)外疾病的風(fēng)險增加。然而，抗CCP抗體與RA患者繼發(fā)ILD關(guān)系卻鮮有報道。本研究比較了RA-ILD組患者和單純RA患者的抗CCP抗體陽性率，發(fā)現(xiàn)RA-ILD組患者抗CCP抗體陽性率雖略高于單純RA患者組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此研究結(jié)果與Inui等[8]報道相符。但也有研究將抗CCP抗體按滴度分組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者抗CCP抗體高滴度組(>300 Uml)百分比明顯高于單獨RA組，具有統(tǒng)計學(xué)意義；而陰性組和低滴度組在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明RA患者合并ILD的發(fā)生與發(fā)展可能與高滴度的抗CCP抗體有關(guān)[9]。此外，也有報道高滴度的RF及ANA是RA-ILD的高危因素[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組ANA、類風(fēng)濕因子陽性率明顯高于單純RA組，類風(fēng)濕因子是抗人IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異抗體，能與自身IgG分子穩(wěn)定結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于血管壁，通過經(jīng)典途徑激活補體引起壞死性血管炎，高滴度類風(fēng)濕因子可能增加了靶器官的損傷，導(dǎo)致ILD的發(fā)生。因此當(dāng)RA患者病程長、出現(xiàn)高滴度類風(fēng)濕因子、ANA陽性、有呼吸道癥狀者，應(yīng)常規(guī)行胸部高分辨率CT檢查，總之針對存在抗CCP抗體、ANA及RF陽性的RA患者應(yīng)警惕ILD發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組p-ANCA 及MPO-ANCA陽性率略高于單純RA組，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示ANCA在RA-ILD的發(fā)生發(fā)展作用尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

有學(xué)者認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化是Ⅲ或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的免疫病理過程，并且伴有細(xì)胞免疫及體液免疫，有可能存在局部自身免疫反應(yīng)，這種免疫抑制作用可使慢性炎癥持久化，從而導(dǎo)致炎癥期器官修復(fù)過程中過度重塑，并導(dǎo)致器官纖維化[11]。本研究對比了兩組RA患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組CRP、纖維蛋白原、外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、α1-球蛋白、α2-球蛋白等臨床指標(biāo)較單純RA組明顯升高，而血清白蛋白則明顯下降。目前研究認(rèn)為，CRP、纖維蛋白原均提示急性炎性反應(yīng)，在正常人血中濃度很低，當(dāng)人體受相應(yīng)刺激時血中濃度急劇升高，甚至可達(dá)正常人的2000倍，CRP能激活中性白細(xì)胞系統(tǒng)，在補體系統(tǒng)免疫中扮演了一個重要生物學(xué)角色[12]。而外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、α1-球蛋白、α2-球蛋白在一定程度上提示體內(nèi)處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，此研究結(jié)果進(jìn)一步間接證實肺間質(zhì)纖維化是一種炎性反應(yīng)過程。此外，血清白蛋白作為一種負(fù)性急性期反應(yīng)蛋白，目前研究發(fā)現(xiàn)其可以阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗氧化作用及減少血小板凝集[13]，對血管具有保護(hù)作用。而且已有研究提出，在特發(fā)性肺纖維化患者中，低蛋白血癥可能是炎性反應(yīng)發(fā)生及成纖維細(xì)胞活動的標(biāo)志[14-15]。除此，纖維蛋白原不僅是一種炎癥標(biāo)志物，也是一種凝血因子，其代謝產(chǎn)物刺激平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移并增殖，導(dǎo)致血管壁增厚、硬化和管腔變窄；同時血漿纖維蛋白原及其代謝產(chǎn)物沉積于血管壁促進(jìn)局部斑塊形成，使血管腔狹窄加重；血漿高Fg水平可使斑塊帽變薄、發(fā)生潰瘍，從而啟動凝血與纖溶系統(tǒng)，使高凝進(jìn)一步加重，加速血管炎癥的發(fā)生發(fā)展。因此，纖維蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、α1-球蛋白、α2-球蛋白等指標(biāo)可能作為預(yù)測RA伴發(fā)ILD的危險因素。

綜上所述，年齡較大、病程較長、關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)明顯的RA患者易合并ILD，且高滴度類風(fēng)濕因子、ANA陽性都是RA合并ILD發(fā)生發(fā)展的危險因素。因此，在臨床工作中RA患者若有咳嗽、氣短癥狀，應(yīng)注意排除ILD，同時注意檢查纖維蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、α1-球蛋白、α2-球蛋白等臨床指標(biāo)可能預(yù)測RA是否合并ILD，更好的指導(dǎo)臨床治療。

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