邱新野，秦　立，尹　月，王瑞君，朱曉虹，王詠梅

慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物治療進(jìn)展

邱新野1，秦立2，尹月3，王瑞君1，朱曉虹1，王詠梅1*

[摘要]直接抗病毒藥物的出現(xiàn)，為慢性丙型肝炎的治療帶來了革命性的變化。相對于傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案，直接抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎效果更佳，即使是難治的基因1型也有很好的療效，并且全口服的治療方案更方便、不良反應(yīng)更少。該類藥物同樣適用于無法耐受干擾素或使用干擾素存在禁忌證的患者。直接抗病毒藥物分共為三類：NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑。治療方案可分為直接抗病毒藥物聯(lián)合干擾素及利巴韋林方案、直接抗病毒藥物聯(lián)合利巴韋林方案及兩種或三種直接抗病毒藥物聯(lián)合治療方案。

[關(guān)鍵詞]慢性丙型肝炎；直接抗病毒藥物

[Abstract]With the emergence of direct-acting antiviral agents,the treatment of chronic hepatitis C has a revolutionary change.Compared with the conventional treatment of interferon plus ribavirin,the effect of the direct-acting antiviral agents are much better,even for genotype 1,and the oral treatment regimen are more convenient and safer.It is also suitable for patients who can not tolerate the adverse reactions or contraindications of interferon.At present,direct-acting antiviral agents has been divided into three categories including NS3/4A protease inhibitors,NS5A inhibitors,and NS5B polymerase inhibitors.The treatment options include direct-acting antiviral agents combined with interferon and ribavirin,direct-acting antiviral agents plus ribavirin,and combination of two or three kinds of direct-acting antiviral agents.

收稿日期：2015-03-20

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510035

Development of direct-acting antiviral agents against chronic hepatitis CQIU Xin-ye1,QIN Li2,YIN Yue3,WANG Rui-jun1,ZHU Xiao-hong1,WANG Yong-mei1*(1.Beijing You′an Hospital,Capital Medical University，Beijing 100069,China;2.Department of Pharmacy,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China;3.Department of Pharmacy,Affiliated Hospital,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100071,China)

Key words：CHC;Direct-acting antiviral agents

0引言

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約1.85億人感染HCV，其中慢性感染患者約為1.5億。另外，每年約新增300萬人感染HCV，其中70%～85%發(fā)展為慢性肝炎，甚至發(fā)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌。每年約35萬～50萬死于丙型肝炎并發(fā)癥[1]。目前國內(nèi)治療慢性丙型肝炎的方案較單一，主要遵循《2004年中國丙型肝炎防治指南》的推薦，使用干擾素聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但該治療方案對于占我國慢性丙型肝炎基因型大多數(shù)的1b型患者治療效果不佳，即使使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，基因1b型慢性丙型肝炎患者的SVR率依然不超過40%。此外，干擾素使用禁忌證相對較多，不良反應(yīng)較嚴(yán)重，使得干擾素在慢性丙型肝炎患者中的應(yīng)用有很大的局限性。2011年，隨著直接抗病毒藥物(Direct-acting antiviral agents,DAAs)第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑的上市，為丙肝治療帶來了革命性的變化，初始治療臨床療效明顯提高，既往對干擾素部分應(yīng)答、無應(yīng)答或治療后反彈的經(jīng)治患者以及不適合或不耐受干擾素治療的患者均有良好的治療效果。近年來，隨著直接抗病毒藥物不斷上市，歐、美指南也隨著新藥的上市而不斷更新。

1NS3/4A蛋白酶抑制劑

1.1Teleprevir、BoceprevirTeleprevir和Boceprevir為第一代口服直接抗病毒藥物，為HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，兩者直接作用于病毒酶功能區(qū)，通過與HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶結(jié)合，起到抑制病毒復(fù)制的作用[2-3]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，對于基因1型的慢性丙型病毒性肝炎患者，應(yīng)用Teleprevir或Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林的三聯(lián)療法比標(biāo)準(zhǔn)治療方案效果更佳[3-4]。三聯(lián)療法不僅對初治患者有顯著的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率，而且對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)療法停藥后復(fù)發(fā)或部分無應(yīng)答的患者，也能獲得較高的SVR率。在Boceprevir的SPRINT-2研究中，首先給予患者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林誘導(dǎo)治療4周，再隨機(jī)分為3組：第1組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療44周，SVR為38%；第2組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林及Boceprevir治療24周，SVR為63%；第3組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林及Boceprevir治療44周，SVR為66%[5]。在Teleprevir的ADVANCE研究中，初始治療患者隨機(jī)分為3組，第1組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周，SVR為44%；第2組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林及Teleprevir治療8周，SVR為69%；第3組聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林及Teleprevir治療12周，SVR為75%[6]。

Teleprevir最頻繁、嚴(yán)重的不良反應(yīng)為皮膚病(皮疹/瘙癢)和貧血。皮疹、貧血、疲乏、瘙癢、惡心和嘔吐是Teleprevir最常見的不良反應(yīng)，該藥還可引起痔瘡、肛門或直腸刺激和疼痛等。Boceprevir最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)為貧血和中性粒細(xì)胞減少。疲勞、惡心、頭痛、味覺障礙及腹瀉也是較常見的不良反應(yīng)。味覺障礙主要是口中有金屬味、泥土味或苦杏仁味。

1.2SimeprevirSimeprevir是第三個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療慢性丙型肝炎的NS3/4A蛋白酶抑制劑，適用于基因1型慢性丙型肝炎，需聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林，不可單獨(dú)使用。相對于Teleprevir和Boceprevir，Simeprevir療效更優(yōu)，不良反應(yīng)更少，費(fèi)用也較低。第23屆亞太地區(qū)肝臟研究協(xié)會年會的數(shù)據(jù)顯示，與Telaprevir相比，Simeprevir表現(xiàn)出了卓越的安全性。Simeprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林治療丙肝的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：初治基因1型患者治療24周、經(jīng)治反彈、經(jīng)治部分應(yīng)答和經(jīng)治無應(yīng)答患者的SVR分別為80%、85%、75%和51%[7-8]。

在2014年4月更新的歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療指南推薦意見和2014年5月更新的美國感染病協(xié)會&美國肝病研究協(xié)會丙型肝炎治療指南，同時(shí)將Simeprevir 150 mg聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療12周，再繼續(xù)使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療12周的治療方案列為治療基因1型慢性丙型肝炎的推薦方案之一。

2NS5A抑制劑

Daclatasvir是歐盟批準(zhǔn)的第一個(gè)NS5A抑制劑，通過與NS5A蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。適用于HCV基因型1、2、3、4型的成年患者。目前并不推薦使用Daclatasvir單藥治療慢性丙型肝炎，推薦其與其他直接抗病毒藥物或干擾素聯(lián)合利巴韋林治療。關(guān)于Daclatasvir聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林治療慢性丙型肝炎的COMMAND-1和COMMAND-2/3研究中，Daclatasvir聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林對基因型1、2、3型慢性丙型肝炎有效，但對基因型1a型和3型SVR率較低。關(guān)于Daclatasvir的安全性研究顯示，在不同患者人群，包括老年患者、晚期肝病患者、肝移植后患者和HIV合并感染患者中，Daclatasvir的安全性均較好。

3NS5B聚合酶抑制劑

3.1NS5B核苷類聚合酶抑制劑Sofosbuvir為HCV核苷類聚合酶抑制劑，是第一個(gè)無需與干擾素聯(lián)合使用的直接抗病毒藥物，療效已在基因型1、2、3或4型慢性丙型肝炎患者中被確定，還包括有肝細(xì)胞癌、符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)等待肝移植及有HCV/HIV共感染的患者。關(guān)于Sofosbuvir的4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：①POSITRON試驗(yàn)及FISSION試驗(yàn)：均為Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療12周，初治基因2/3型患者，SVR率分別為78%及67%；②NEUTRINO試驗(yàn)：Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林及聚乙二醇干擾素治療12周，初治基因型1、4、5、6型患者，SVR率為90%；③FUSION試驗(yàn)，Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療12周，經(jīng)治無應(yīng)答基因型2、3型患者，SVR率為50%，繼續(xù)此方案治療，第16周SVR率為73%。以上實(shí)驗(yàn)表明，Sofosbuvir針對基因1、2、3、4、5、6型患者均有較高的SVR率，即使不聯(lián)合聚乙二醇干擾素SVR率也較理想[9-11]。

關(guān)于Sofosbuvir還有一些其他的臨床研究，PROTON研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍研究的Ⅱ期試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，Sofosbuvir聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林治療基因型1、2、3型患者12周，Sofosbuvir治療組SVR率高于90%。ATOMIC研究隨機(jī)將316例慢性丙型肝炎基因1型初治患者分成3組，分別為Sofosbuvir 400 mg聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療12周或24周組，以及Sofosbuvir 400 mg聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療12周后，再將患者隨機(jī)分成Sofosbuvir單藥治療12周組或Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療12周組。此研究中所有組的SVR率均高于90%，以上所有組的SVR中區(qū)別不大。研究結(jié)果表明，延長Sofosbuvir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療至24周無額外的獲益。ELECTRON研究評估了對非肝硬化患者干擾素減量和無干擾素慢性丙型肝炎治療方案中Sofosbuvir的作用。在初始隊(duì)列中，40例慢性丙型肝炎基因2或3型初治患者隨機(jī)分成四個(gè)組，所有組均包含Sofosbuvir 400 mg和根據(jù)體重確定劑量的利巴韋林。其中三個(gè)組分別接受4、8和12周的聚乙二醇干擾素治療。結(jié)果顯示，無論是否接受干擾素治療，24周治療后所有患者均獲得SVR。

在2014年4月更新的歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療指南推薦意見和2014年5月更新的美國感染病協(xié)會&美國肝病研究協(xié)會丙型肝炎治療指南推薦，對于干擾素耐受的基因1型患者首選Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素的治療方案，治療12周；干擾素不耐受的患者，基因1型可聯(lián)合Simeprevir治療12~24周，基因2型可聯(lián)合利巴韋林治療12~20周。

3.2NS5B非核苷類聚合酶抑制劑Deleobuvir是一種NS5B非核苷類丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑。目前主要推薦其與其他直接抗病毒藥物聯(lián)合使用，與干擾素及利巴韋林聯(lián)合治療方案數(shù)據(jù)較少。2012美國肝病學(xué)會年會公布的基于Deleobuvir的Sound-C2研究數(shù)據(jù)表明，Deleobuvir聯(lián)合Faldaprevir及利巴韋林的治療方案，對于慢性丙型肝炎基因型1b型的患者效果較好，但對于無利巴韋林方案以及基因型1a型患者效果較差，SVR率低于50%[12]。2013年亞太肝病研究協(xié)會年會公布的基于Deleobuvir的Sound-C3研究數(shù)據(jù)表明，Deleobuvir聯(lián)合Faldaprevir及利巴韋林治療16周的治療方案，對于慢性丙型肝炎基因型1b型的患者的SVR率為95%，但基因型1a型患者的SVR率不佳[13]。

4聯(lián)合治療

4.1Harvoni(Ledipasvir+Sofosbuvir)2014年10月，美國FDA批準(zhǔn)Harvoni(Ledipasvir+Sofosbuvir)用于治療基因型1型慢性丙型肝炎。Harvoni是首款獲批用于治療基因型1型慢性丙型肝炎的復(fù)方藥物。它也是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的不需要干擾素或利巴韋林治療慢性丙型肝炎的藥物。關(guān)于Harvoni的有效性在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[14]中得到評價(jià)，3項(xiàng)試驗(yàn)共1 518例初治或經(jīng)治患者，其中包括肝硬化患者。受試者隨機(jī)給予Harvoni聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林，治療12周，評價(jià)Harvoni治療效果。①ION-3研究：基于初治基因型1型慢性丙型肝炎非肝硬化的開放試驗(yàn)。647例受試者以1∶1∶1比值被隨機(jī)化至以下3個(gè)治療組之一，第1組應(yīng)用Harvoni共8周，第2組應(yīng)用Harvoni共12周，第3組應(yīng)用Harvoni聯(lián)合利巴韋林共8周。結(jié)果顯示，Harvoni治療8周組，基因1a型SVR為93%，1b型為98%(Harvoni聯(lián)合利巴韋林方案SVR率與此相似)；Harvoni治療12周組，基因1a型SVR率為96%，1b型SVR率為98%。②ION-1研究：865例初治基因型1型慢性丙型肝炎有或沒有肝硬化的隨機(jī)化、開放試驗(yàn)。評價(jià)用Harvoni聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療12和24周的治療效果。受試者隨機(jī)均分為Harvoni 12周組，Harvoni聯(lián)合利巴韋林12周組，Harvoni 24周組，Harvoni聯(lián)合利巴韋林24周組。治療12周兩組平均SVR率為99%?；?a型SVR率為98%，1b型SVR率為100%(Harvoni聯(lián)合利巴韋林方案并未提高SVR率)。對于沒有肝硬化的患者，平均SVR率為99%，存在肝硬化的患者平均SVR率為94%。③ION-2研究：經(jīng)治基因型1型慢性丙型肝炎有或沒有肝硬化的隨機(jī)化、開放試驗(yàn)。評價(jià)用Harvoni聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療12和24周的治療效果。受試者隨機(jī)均分為Harvoni 12周組，Harvoni聯(lián)合利巴韋林12周組，Harvoni 24周組，Harvoni聯(lián)合利巴韋林24周組。結(jié)果顯示，Harvoni治療12周組，基因1a型SVR為95%，1b型為87%；Harvoni治療24周組，基因1a型SVR為99%，1b型為100%(Harvoni聯(lián)合利巴韋林方案SVR率與此相似)。

4.2Daclatasvir+Asunaprevir2014年7月，歐盟批準(zhǔn)Daclatasvir聯(lián)合Asunaprevir組成的復(fù)方藥物為全口服、無干擾素及利巴韋林的治療慢性丙型肝炎的治療方案。在18個(gè)國家的116個(gè)研究中心進(jìn)行了一項(xiàng)3期、多隊(duì)列臨床研究[15]，評估Daclatasvir聯(lián)合Asunaprevir的全口服療法治療慢性乙型肝炎基因型1b型患者的治療效果。本項(xiàng)研究包括307例初治患者(205例接受Daclatasvir聯(lián)合Asunaprevir治療，102例接受安慰劑治療)，205例無應(yīng)答患者，235例不適用或不耐受干擾素的患者。接受Daclatasvir聯(lián)合Asunaprevir治療的初治患者隊(duì)列SVR率為90%，無應(yīng)答隊(duì)列SVR率為82%，不適用或不耐受干擾素隊(duì)列SVR率為82%。

4.3Daclatasvir+Sofosbuvir在2014年4月更新的歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療指南推薦意見中提到，對于無法耐受干擾素的患者可選擇Daclatasvir聯(lián)合Sofosbuvir治療12~24周的治療方案。Mark等[16]對Daclatasvir聯(lián)合Sofosbuvir治療慢性丙型肝炎基因1、2、3型的有效性和安全性進(jìn)行了評估研究。該研究為開放、非盲臨床試驗(yàn)，初期隨機(jī)分配44例初治基因1型慢性丙型肝炎患者和44例基因2或3型慢性丙型肝炎患者，給予兩組患者Daclatasvir 60 mg聯(lián)合Sofosbuvir 400 mg，qd，聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林，治療24周。隨后研究擴(kuò)大，新增123例基因1型慢性丙型肝炎患者，分為治療12周組(82例初治患者)和治療24周組(41例既往Teleprevir或Boceprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療病毒學(xué)反應(yīng)失敗者)。共211例患者接受治療。初治患者和蛋白酶抑制劑治療無應(yīng)答患者SVR率均為98%?；?型和3型患者SVR率分別為92%和89%。亞型基因型1a型和基因型1b型患者SVR率分別為98%和100%，在IL28B基因CC型與IL28B基因非CC型患者中，SVR率分別為93%和98%，接受和未接受利巴韋林治療的患者中，SVR率分別為94%和98%。

4.3Viekira Pak(Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir+Dasabuvir)2014年12月治療慢性丙型肝炎的全口服藥物Viekira Pak獲FDA批準(zhǔn)上市。Viekira Pak是一種全口服無干擾素丙肝雞尾酒療法，由固定劑量Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir(25 mg/150 mg/100 mg，qd，早餐時(shí))和Dasabuvir(250 mg，bid，早餐、晚餐時(shí))組成。Viekira Pak的療效在6項(xiàng)由2 308例慢性丙型肝炎受試者參與的臨床試驗(yàn)中得到評價(jià)。在不同試驗(yàn)中，受試者被隨機(jī)給予Viekira Pak或安慰劑，Viekira Pak聯(lián)合或聯(lián)合利巴韋林一起使用，或Viekira Pak與利巴韋林聯(lián)用12周或24周。研究結(jié)果顯示，接受Viekira Pak治療的受試中90%以上的受試者達(dá)到SVR[17]。

5結(jié)論

直接抗病毒藥物的出現(xiàn)，改變了傳統(tǒng)慢性丙型肝炎的治療方法，這對于無法使用干擾素的患者尤為重要。今后，直接抗病毒藥物在慢性丙型肝炎治療中的應(yīng)用將會越來越廣泛，隨著不同作用機(jī)制的直接抗病毒藥物的不斷研制成功，對于慢性丙型肝炎的治療效果也會越來越理想。但是，目前我國并沒有直接抗病毒藥物的使用經(jīng)驗(yàn)，引進(jìn)后是否需要調(diào)整藥物劑量等，還有待今后大量的臨床研究。

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作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053