于敏

基礎醫(yī)學

納米組織工程血管支架研究和應用

于敏

納米材料在生物醫(yī)學應用中有巨大潛力，隨著納米醫(yī)藥科學的發(fā)展，越來越多的納米組織工程血管支架應用于臨床。納米支架包括納米結構或者納米表面修飾的血管支架，能夠模仿細胞外基質，可以影響細胞排列、黏附以及分化，可以更好地促進內皮化。納米級的支架系統(tǒng)可以傳遞生物大分子，并由此影響細胞的活動、功能以及表型來促進血管再生。多功能納米支架可以實現可視化并且能夠引導細胞定位。就納米組織工程血管支架有關研究和應用問題做一闡述，以期為以后的研究方向及研究方法提供參考。

納米；血管支架；組織工程

納米醫(yī)藥科學的出現將納米技術和醫(yī)藥技術融合在一起，而在納米水平，正是多數生物學過程發(fā)生的水平，細胞對刺激的感受及反應也是在納米級的空間尺度上。這些生物學過程可以通過應用納米醫(yī)藥技術被更好地監(jiān)測、控制?，F在納米醫(yī)藥科學的研究方向主要集中于治療和診斷的進展，比如納米級的藥物輸送系統(tǒng)的發(fā)展以及納米級對比劑顆粒應用于醫(yī)學影像系統(tǒng)，也研究再生藥物和組織工程，比如植入物、支架以及經過納米修飾的生物材料。

1　納米血管支架與細胞外基質

細胞外基質（ECM）對細胞非常重要，是細胞生存的基本環(huán)境，而且可以指導或調節(jié)細胞形態(tài)、生長、遷移和分化。細胞外基質骨架是由直徑5～500nm的納米纖維構建而成。這些纖維主要包括膠原蛋白和彈性蛋白，并且由納米級的黏附蛋白比如層粘連蛋白和纖連蛋白修飾。目前的納米血管支架是由三維結構的多孔交織材料構建而成，而最近研究提出，血管組織工程支架的納米級特征具有越來越高的重要性，因為其可以作為一種準確復制細胞外基質的方法。目前，組織工程師也在研究納米支架中納米級結構特征的技術發(fā)展，為了讓這些納米級結構可以復制細胞外基質的結構特征［1］。

Zhang等［2］報道了一種基于天然聚合纖維的納米支架，這種凝膠狀的支架由納米纖維（纖維直徑200～400 nm）構建并且經化學修飾（即聚乙二醇修飾，PEGylation）后可以顯示出更強大的機械特性，能夠為細胞種植提供更穩(wěn)定的管型網格。支架中應用的纖維可以是天然的，也可以是人工合成的，并且需要應用多種技術比如電子紡織或平面分離技術等合成。另外，納米支架設計成模仿基底膜特征的構型，對于引導細胞生長遷移具有獨特的形狀特征。

2　納米血管支架制作技術

2.1電子紡織技術電子紡織技術是組織工程中一項最易控制、簡單以及流行的納米血管支架制作方法，通過在電場中用注射器將溶液注射到旋轉的收集器中形成纖維。應用電子紡織技術，纖維的特征比如尺寸、傾向性、結構特點（比如實心的、殼核的、多孔的以及旋轉的）以及纖維與生物活性分子的作用過程都可以被控制。合成多聚物（比如PLGA、PCL和PLCL）、天然生物材料（比如膠原蛋白、彈力蛋白、纖維蛋白等）以及合成多聚物與天然多聚物的混合生物材料等多種材料都可以作為組織工程中模仿細胞外基質納米結構的材料。盡管天然多聚物（比如纖維蛋白）的納米結構是由蛋白質的特征決定的，但依然可以通過控制以及組織其結構來加工它們。

Peruncherry等［3］展示了PVA介導的電子紡織技術，這種技術使用雙注射器系統(tǒng)，適用于纖維蛋白原和凝血酶，能夠產生直徑50～500 nm的納米纖維。間充質干細胞（MSCs）可以黏附于產生的纖維上，并播散增生。在血管組織工程中，增強內皮細胞的活性，比如黏附、排列、生長和分化等，對于成功的血管再生是非常重要的。Hajiali等［4］應用一種復合多聚納米纖維平臺，這種平臺是通過電子紡織技術應用合成纖維（PGA）和天然多聚物（凝膠，gelatin）編織而成，用于血管細胞培養(yǎng)。依靠凝膠的聚集以及與合成纖維（PGA）的聯合，納米纖維支架擁有多種不同的機械特性，并且在平滑肌細胞（SMC）和內皮細胞（EC）的反應方面顯示出不同的效果。電子紡織纖維已經成功的集成于大血管移植的內膜表面，然而在構建較高孔隙度的電子紡織纖維方面仍存在挑戰(zhàn)。高孔隙度的電子紡織纖維可以允許細胞遷移到厚的3D支架深層。隨著電子紡織技術的進展，這項問題也會隨著天然以及合成材料的變化而不斷發(fā)展。

2.2面分離技術與自動集合技術模仿天然細胞外基質的PLLA納米纖維（直徑50～500 nm）是由液-液面分離以及低溫凝膠技術生成的。這些生物可降解支架的多孔性納米級結構可以提高血管細胞的黏附性和生長速度，這是因為這種材料可以提供傳導性更好的環(huán)境。

自動集合（SA）對于生產直徑低至5 nm的附帶生物活性部分的納米纖維是一項有吸引力的技術。Stupp實驗室開創(chuàng)了肽鏈結構域的先河［5］，由4種基本功能單元組成：①親水性部分；②β折疊結構單元；③一系列帶電的氨基酸；④生物活性分子。每種功能單元都有特別的功能作用，比如，β折疊單元是大多數機械特性、凝膠動力學以及結構特性產生的原因。這種方法可以用于生產直徑低至6 nm、長度達幾毫米的纖維，而且彈力系數為10 kPa。對于在血管組織工程中的應用，Rajangam等［6］建議將肝素結合多肽的雙親性自動集合膠作為內皮細胞（EC）黏附的納米結構平臺，這種平臺可以輸送血管生成生長因子比如血管內皮生長因子（VEGFs）等。

另外，Jung等［7］提示先進的自動集合（SA）多肽親水膠體系統(tǒng)能夠增強內皮細胞（EC）活性，表現為細胞增生或細胞表達CD31，主要通過化學修飾包括β折疊結扎和RGD增加。類似的，Cho等展示了一種可自動集合的納米纖維支架，包含了一個RGD樣模塊、RAD多肽（RAD16-），通過在受傷組織中上調VEGF水平增強了血管生成能力。作者提示內皮細胞（ECs）和RAD多肽之間存在微弱的相互作用，這種相互作用是通過β3整合蛋白、MAPK、ERK通路發(fā)揮作用，相比RGD可以促進內皮細胞更多的遷移。Tambralli等［8］發(fā)展了外層覆蓋有自動集合MMP2敏感序列和RGD多肽的PCL納米纖維，這種結構可以提高細胞黏附和擴散效率。在Narmoneva等［9］的研究中，從離子自身互補多肽產生納米纖維凝膠，心肌細胞與內皮細胞單獨種植于這些凝膠中，或者是種植在已經由內皮細胞預血管化24 h的凝膠中。與內皮細胞共同培養(yǎng)可以促進心肌細胞之間形成適當的連接。預血管化的凝膠增加了心肌細胞的自發(fā)性收縮，證實可以增強心肌細胞功能。在后來的研究中，納米纖維凝膠注射到小鼠心肌中可以顯示內皮細胞和平滑肌細胞的聚集?？偟膩碚f，復合了自動集合納米纖維的支架對新生血管化有明顯益處。

3　納米級表面修飾的血管支架

應用于血管的納米模仿技術是設法尋求模仿基底膜的生物學特性來引導各種細胞行為的一種技術。在Lu等［10］的研究中，在多種納米級和毫米級表面修飾的鈦支架之間比較了內皮細胞黏附和生長的速度。帶線性溝（750 nm）均一的納米級表面修飾的支架顯示了較強的內皮細胞黏附和生長能力，比毫米級別表面修飾或者隨機納米表面修飾的支架有明顯優(yōu)勢。相似的，為了增加內皮細胞覆蓋，Fine等［11］發(fā)展了納米管涂層鈦支架。自動集合Rosette納米管具有納米級旋轉結構，是由類似于DNA堿基之間氫鍵穩(wěn)定的，比如鳥嘌呤和胞嘧啶（GC模塊）之間的氫鍵，并且包括一條氨基酸（賴氨酸）側鏈。這項研究證實血管支架的納米仿生表面可以增強內皮細胞的黏附和生長能力。Dalby等［12］在聚苯乙烯表面制作了高度為13、35及95 nm的納米島。內皮細胞在這種表面比光滑表面更容易播散，而13 nm高的納米島表面內皮細胞播散面積最大。根據Wang等［13］的研究，納米結構的PLGA支架可以影響內皮細胞黏附和增生，提示粗糙程度較低的表面（20 nm）比粗糙程度較高的表面（80 nm）有較高的細胞活性。

除了基于內皮細胞的研究，在Yim等［14］的研究中，平滑肌細胞（SMCs）在納米型PMMA和PDMS基質形態(tài)學觀察中發(fā)現細胞形態(tài)更加伸展，排列更加整齊，但增長趨勢減緩。在Miller等［15］的另一項研究中，多聚PLGA膜上雖沒有規(guī)律的溝痕，但包含有納米級的形態(tài)變化，發(fā)現兩種類型的細胞（平滑肌細胞和內皮細胞）的密度都增加了。Chung等［16］在聚氨酯膜表面制作了納米級的粗糙表面，這是通過應用均一的或者不同鏈長度的聚乙二醇（PEG）分子與RGD共軛涂層實現的。人類臍靜脈內皮細胞（HUVECs）在不同鏈長度的粗糙膜表面更易黏附而且增生更快。另外，可以應用納米級表面操控技術在3D天然凝膠中完成生物活性分子與預先構建的人工血管結合。在最近的Hadjizadeh等［17］的研究報告中，將內皮細胞培養(yǎng)在100 μm厚的多聚乙烯對苯二甲酸纖維膜上，纖維膜表面包含RGD序列，內皮細胞排列的RGD納米纖維嵌入在纖維蛋白凝膠中，顯示了納米纖維膜較好的引導性以及在與成纖維細胞共培養(yǎng)的系統(tǒng)中與內皮細胞的密切聯系。

4　多功能納米組織工程血管支架

4.1可輸送生物活性分子的納米支架納米組織工程血管支架也可以用作輸送治療性生物活性分子的運輸工具，制作具有生物功能的納米結構是組織工程領域非常有吸引力的研究方向。它不但可以在再生過程中提供與種植細胞或宿主細胞相似的細胞外基質環(huán)境，而且可以由生物活性分子誘導產生局部的特殊環(huán)境。電子紡織的納米纖維支架可以輸送多種蛋白，還包括生長因子等調節(jié)蛋白，主要輸送方式有：物理吸收、混合或同軸電子紡織、共價鍵固定等。Kim等［18］應用由PCL溶液和明膠（50∶50）混合電子紡織而成的納米纖維，直徑400～500 nm，然后用肝素表面修飾，用來作為bFGF的輸送載體?？梢愿鶕{米纖維支架制作過程中應用的明膠量不同以及是否共軛肝素來調節(jié)bFGF的輸送速率。結果顯示，實驗第9天較多量肝素修飾的纖維支架上HUVEC和MSC的生長量最大。

4.1.1納米支架生物活性分子釋放調節(jié)現在已經有新的技術來維持或者控制生物活性分子的釋放，而不是初始爆炸性的釋放。在Wei等的報告中，PLGA微球體和PLLA電子紡織納米纖維結合在一起可以形成長達40 d的持續(xù)性PDGF-BB釋放。最近出現的可以輸送蛋白質的工程技術是同軸電子紡織技術，通過用疊在一起的針同時注射兩種單獨的液體來制造多層納米纖維［19］。將需要釋放的分子裝載于被PCL外層覆蓋的PEG中心，可以通過改變支架直徑來控制FITC-BSA或者PDGF-BB的釋放（比如流速、PEG集合、PEG分子量等）。還有，Lu等［20］應用同軸電子紡織系統(tǒng)制作了雙層纖維（直徑約3～4 μm的纖維），附帶固定肝素的陽離子化的凝膠外層作為高級VEGF釋放載體扮演了重要角色。

4.1.2可輸送生物活性分子納米支架制作技術可輸送生物活性分子的納米支架制作技術有多種，然而，需要根據輸送目的和靶細胞類型選擇合適的制作方法。Sahoo等［21］比較了兩種不同的bFGF輸送方法（同質混合和殼核類型），這兩種方法都是應用納米紡織技術制作PLGA納米纖維（直徑200～300 nm），這兩種方法與細胞外基質蛋白（膠原蛋白和纖連蛋白）的產生以及兔BMSCs增生有關。同質混合的bFGF顯示有超過一周的較高釋放比，成纖維相關的基因表達也較核心裝載的系統(tǒng)多。

多形性天然凝膠系統(tǒng)已經發(fā)展為能夠有效地控制幾種生長因子（比如TGF-β1/PDGF-BB、VEGF/PDGF-BB）獨立釋放的能力，釋放的種類及速度根據它們參與組織再生的過程和方式的不同而不同。納米運輸材料也可以與納米纖維支架結合。根據Tan等［22］的研究，VEGF在溶液中的濃度分別為50 ng/ml和250 ng/ml，加載于肝素/殼聚糖納米顆粒（NPs）上，這些納米顆粒（NPs）化學固定到牛去細胞納米纖維支架上。這種系統(tǒng)可以引導生長因子持續(xù)釋放，總釋放量可以達到加載初始量的37%（濃度50 ng/ml）和42%（濃度250 ng/ml），持續(xù)時間長達30 d。

水凝膠可以保證基因與持續(xù)可控的釋放介質結合并能阻止DNA降解。在Breen等［23］的體內研究模型中，包裹編碼β半乳糖苷酶基因的腺病毒運載體的纖維蛋白凝膠展示了非常高的轉染活性。在大鼠耳潰瘍模型中，與僅有病毒載體組相比，纖維蛋白凝膠包裹組傷口治愈及再血管化明顯增強，并且無任何嚴重不良反應。據此研究可得出，纖維蛋白凝膠可用于釋放基因，比如運載增強綠色熒光蛋白（eGFR）基因的質粒DNA，可以在體內表達β半乳糖苷酶和熒光素酶。

4.1.3可輸送生物活性分子納米支架復合結構使用自動集合纖維的最新進展是其形成復合結構的能力。Chow等［24］證實基于多肽的纖維膜允許細胞黏附，也可以結合和釋放生長因子，這與Rajangam等［6］的研究結果相似。透明質酸與陽離子多肽結合，多肽中帶有肝素結合域，可以形成纖維膜，MSCs可以在纖維膜上黏附增生。另外，在雞尿囊膜實驗中，尿囊膜加載了少量的生長因子可以出現健壯的血管增生，而沒有加載生長因子或者添加可溶性生長因子的尿囊膜中血管增生較差。研究也發(fā)現，這些蛋白也可以復合在支架上，固定于支架表面或者通過化學修飾固定。在Ferreira等［25］的研究中，ESCs沒有顯示出任何嚴重的活力缺失，并且在RGD多肽或者VEGF復合的葡聚糖基質中表達內皮細胞表型標記比如Tie-2，AC133，和CD31等。

4.2可體外監(jiān)測的納米支架最近，組織工程學與臨床廣泛應用的影像技術（比如超聲和MRI）結合，來監(jiān)測體外組織工程所建立的環(huán)境下生物分子聚集程度隨時間失效的情況。Kreitz等［26］為了評價細胞外基質中生物分子在種植過細胞的纖維支架培養(yǎng)過程中的聚集情況，將灰度值與羥脯氨酸量進行關聯，而羥脯氨酸是膠原纖維在13 MHz超聲下可以顯像的一種成分。然而，這項進展并沒有將細胞合成的多種分子的量的增加或者減少的分布情況標示出來。

4.2.1可視化納米血管支架可以通過應用混合有對比劑的材料或者輕度敏感的材料制作支架使組織工程血管可視化。Cunha-Reis等［27］建議直接應用基于材料的監(jiān)控系統(tǒng)，這樣可以在體內直接觀察到植入支架的形態(tài)學變化。應用四乙基若丹明異硫氰酸鹽（TRITC），這是一種免疫組化常用的熒光染料，殼聚糖薄膜（80 μm厚）表面的熒光強度可以應用共聚焦顯微鏡測量，然后根據熒光強度隨時間的變化關系與重量流失成線性相關。Cai等［28］報告生物可降解的多孔PLGA支架可以直接應用光聲圖像（聲學或者光學圖像）進行觀察，即使這些支架位于血液或者肌肉組織中而又沒有細胞標記。這是因為PLGA包含單層壁納米管（直徑1～2 nm），可以作為信號增強劑。另外，Yang等［29］建議使用新的熒光生物材料作為下一代多功能支架材料，他們通過體外細胞實驗以及裸鼠體內注射實驗來研究其光學圖像特性。這項進展是多聚（枸櫞酸辛鹽）交聯特殊氨基酸（比如絲氨酸或半胱氨酸）可以表現出特殊的激動、發(fā)射、量子產量水平。Bull等［30］發(fā)展了自動聚集多肽，形成球形和纖維狀納米結構（直徑6～8 nm），并與經過修飾的MRI對比劑相伴隨（Gd（Ⅲ））。凝膠支架可以在體內通過MRI追蹤，監(jiān)測其遷移、降解等過程。自動聚集多肽以前用于再生醫(yī)學的支架，因此這種系統(tǒng)可擴展用于血管組織工程。

4.2.2自發(fā)光納米血管支架Yang等［31］報道，附帶自發(fā)光系統(tǒng)的同軸電子紡織支架可以產生電激發(fā)光。這種支架總共有三層，分別是金屬核心、三聯吡啶釕和多聚物（乙基氧化物）、銦錫氧化物。這三層分別作為陰極、離子充電空間和陽極。這些雙功能支架可以作為更穩(wěn)定的醫(yī)學影像信號源，而且沒有明顯的細胞毒性。這就有助于支架的機械特性、生物相容性以及生物可降解性等性能根據不同的組織特點得到優(yōu)化。作為血管組織支架，Ito等［32］制作了三層支架，由血管細胞、脂質體包裹的10 nm磁性納米顆粒（Fe3O4）以及環(huán)繞的圓柱磁鐵組成。這個支架系統(tǒng)可以將多種納米級系統(tǒng)組合起來，包括支架、細胞種植、生物醫(yī)學影像以及運輸系統(tǒng)。

4.3納米血管支架與細胞引導定位帶有磁性標簽的細胞可以靠磁力引導至支架內的滿意位置。Shimizu等［33］的研究中，用包含10 nm磁性納米顆粒陽離子脂質體標記成纖維細胞，然后將成纖維細胞用磁力引導至去細胞的頸總動脈支架，總體附著率達99%。這項研究顯示，應用磁性細胞種植技術將細胞引導至去細胞支架可以應用于血管組織工程。還有，磁性標記的細胞或者支架可以在體內應用MRI顯示影像以及追蹤。另外，一種自動的納米顆粒生物打印系統(tǒng)可以打印血管支架，這對于支架技術非常有吸引力，有很大的發(fā)展空間。多功能納米支架可以通過分型、運輸生物活性分子以及基于對比劑特性的影響提供單一的或者特殊的細胞環(huán)境。Buyukhatipoglu等［34］應用生物打印技術和20～40 nm的磁性氧化鐵納米顆粒來種植細胞，并用海藻酸鹽編織特殊類型表面作為人工血管引導導管。由于內皮細胞在納米顆粒以及壓力中活力降低，提高細胞活性仍然是一項挑戰(zhàn)。復合支架的機械特性與紡織物的參數比如集中度和納米顆粒的大小以及膠體的濃度有關。

總之，血管支架已經應用于臨床多年，而納米技術的發(fā)展給血管支架帶來了新的發(fā)展及變化。目前的納米組織工程血管支架已經越來越多樣化，在臨床中的應用也越來越廣泛。隨著納米科學的進步以及醫(yī)學的發(fā)展，納米組織工程血管支架必將越來越完善，在臨床中發(fā)揮的作用也將越來越重要。

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［本文編輯：韓仲琪］

Research for nano tissue engineering vascular scaffolds and their application

YU Min.Dept.ofMedical Engineer，No.401 Hospital，Qingdao，Shandong 266071，China

［Abscrat］Nano-materials have great potential for biomedical applications.With the development of nanoscience and medicine，more and more nano stents will be used in clinical tissue engineering.Nanoscaffolds，comprising nano-surface modification of nano-structure or stent，have the capable of mimicking the extracellular matrix，and can affect cell arrangement，adhesion and differentiation，and promoting endothelialization.Nanoscale scaffold system can deliever biological macromolecules，and thus affects cell activity，function and phenotype which promote angiogenesis.Multifunctional nano stent can be able to guide and visualize cellular localization.This review focused on nano-medicine and nano-materials science，especially the latest research for and application of nanotechnology in tissue engineering vascular stents，and provided a reference for future research directions and research methods.

Nano；Vascular scarffolds；Tissue engineering

266071山東青島，解放軍401醫(yī)院醫(yī)學工程科（于敏）

R318

A