陳思羽廖昭海劉冬一傅大霖雷力民(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院南寧5300;廣西中醫(yī)藥大學(xué)南寧53000)
細(xì)胞因子與重癥急性胰腺炎關(guān)系研究*
陳思羽1廖昭海2劉冬一2傅大霖2雷力民1
(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院南寧530011;2廣西中醫(yī)藥大學(xué)南寧530001)
關(guān)鍵詞:重癥急性胰腺炎;細(xì)胞因子;腫瘤壞死因子;白細(xì)胞介素;綜述
急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)是臨床常見的急腹癥,15%~20%病人可以發(fā)展成為重癥急性胰腺炎(SAP)。SAP是一種常見的嚴(yán)重全身性疾病,其起病急、病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多,易出現(xiàn)多器官功能障礙(MODS)甚至多器官功能衰竭(MOF),死亡率高達(dá)15%[1]。研究表明,細(xì)胞因子在SAP的發(fā)病過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。近年來對(duì)細(xì)胞因子在其發(fā)病機(jī)制中的作用做了大量的研究,但因其網(wǎng)絡(luò)及免疫狀態(tài)變化十分復(fù)雜,至今尚未能進(jìn)行完全闡明?,F(xiàn)將近年來與SAP關(guān)系密切的熱點(diǎn)研究的細(xì)胞因子的最新研究情況。綜述如下:
1.1腫瘤壞死因子-琢(TNF-琢)TNF-琢是一種多肽,主要有各種免疫細(xì)胞產(chǎn)生和釋放,如單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、肥大細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等,但以激活的巨噬細(xì)胞為主。在SAP時(shí),TNF-琢是最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子,也是最重要的促炎細(xì)胞因子。在SAP病程中起著始動(dòng)和扳機(jī)的作用,浸潤(rùn)胰腺的巨噬細(xì)胞受到過多的刺激而產(chǎn)生和釋放TNF-琢,使血清中TNF-琢明顯增加,其可促進(jìn)白細(xì)胞向胰腺組織聚集和活化,并可刺激單核巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞和趨化因子[血小板活化因子(PAF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、TNF-琢],引起胰腺及周圍組織水腫、充血、滲出、壞死等一系列炎性損害,甚至引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥。TNF-琢刺激細(xì)胞形成TNF-R1,通過一系列的蛋白的磷酸化,MEKK1被激活,且和TRAF2相結(jié)合,使MKK4磷酸化,最終激活JNK信號(hào)通路,導(dǎo)致TNF-琢誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增強(qiáng)。MKK4屬于p 38家族的成員之一,p 38和JNK都屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族,MKK4是激活JNK上游分子的主要因子。Wang等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)p 38 MAPK抑制劑能減弱TNF-琢、IL-1茁在SAP大鼠胰腺組織內(nèi)的表達(dá),可顯著減輕胰腺壞死程度,提示抑制TNF-琢表達(dá)能阻止誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生,從而減少胰腺和其它組織損傷,減輕SAP的嚴(yán)重程度。同時(shí),TNF-琢也是NF-資B的激活劑,通常NF-資B二聚體與I資B耦聯(lián),以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。TNF-琢與細(xì)胞表面受體結(jié)合后,可使I資B磷酸化降解,使NF-資B活化,使I資B從復(fù)合體上解離,NF-資B進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。而活化的NF-資B可再促進(jìn)TNF-琢合成和釋放增多,引起細(xì)胞因子大量釋放,使得胰腺炎變得更加復(fù)雜。Chen等[3]的研究表明通過抑制NF-資B活動(dòng)可以抑制IL-1茁、TNF-琢、IL-6的釋放,進(jìn)而減少SAP的胰腺損傷早期事件。
1.2IL-1 IL-1主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生,有不同基因編碼的IL-1琢和IL-1茁組成,兩者間有25%的同源氨基酸序列,能與同一種IL-1受體(IL-1R)結(jié)合。在正常胰腺實(shí)質(zhì)中僅有少量IL-1及其相關(guān)的mRNA表達(dá)。IL-1茁是SAP的重要始動(dòng)因子,IL-1在與IL-1受體結(jié)合后,與細(xì)胞內(nèi)的IL-1受體附屬蛋白(IL-1RAcP)結(jié)合形成二聚體,其TIR區(qū)域通過募集MyD88和其他信號(hào)分子激活下游信號(hào)通路,導(dǎo)致NF-kB活化,啟動(dòng)IL-1的基因轉(zhuǎn)錄,使IL-1及炎癥介質(zhì)表達(dá)增加。其過度刺激單核細(xì)胞,使細(xì)胞內(nèi)的IL-1茁轉(zhuǎn)換酶(ICE)活化,而胰腺內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞內(nèi)的前IL-1茁在ICE作用下能迅速產(chǎn)生大量的IL-1茁,其能進(jìn)一步誘導(dǎo)TNF-琢、IL-6、前列腺素E2、PAF、NO及其自身的分泌,進(jìn)而加速SAP的進(jìn)程,故可敏感反應(yīng)AP的進(jìn)程[4]。Luan等[5]在大鼠SAP模型中使用ICE抑制劑進(jìn)行干預(yù),并與SAP組比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAP治療組的血清TNF-琢、IL-1茁水平較對(duì)照組明顯下降,胰腺和肺組織的損傷程度遠(yuǎn)不及對(duì)照組嚴(yán)重。提示ICE抑制劑的應(yīng)用能明顯減少IL-1茁的產(chǎn)生,進(jìn)而減少胰腺和肺組織損傷。通過抑制IL-1茁的表達(dá)不失為治療SAP的一種新手段。
1.3IL-6 IL-6主要由單核細(xì)胞在IL-1、TNF-琢等誘導(dǎo)下產(chǎn)生,也可由激活的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-6的出現(xiàn)時(shí)間比TNF-琢和IL-1都晚,但是它的t1/2比這兩種細(xì)胞因子都長(zhǎng)。SAP時(shí),在IL-1和TNF-琢的刺激下由單核-巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生IL-6,持續(xù)的IL-6釋放會(huì)導(dǎo)致其他重要抗炎遞質(zhì)和細(xì)胞因子抑制劑的表達(dá)失控,其是多發(fā)性炎癥反應(yīng)中刺激急性反應(yīng)蛋白合成的主要因子,IL-6水平、持續(xù)時(shí)間與SAP嚴(yán)重程度呈正比,是預(yù)測(cè)SAP并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后的最有價(jià)值的指標(biāo)之一[6~8]。苗利輝等[9]在一項(xiàng)關(guān)于血清IL-6在SAP的預(yù)后價(jià)值的回顧性分析中發(fā)現(xiàn),非幸存組在入院24 h的血清IL-6均比幸存組上升明顯(P<0.01),在48 h、72 h非幸存組的血清IL-6均不如幸存組下降明顯(P<0.01),其認(rèn)為IL-6是在早期急性胰腺炎的嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后的一個(gè)有用指標(biāo)。C-反應(yīng)蛋白(CRP)的水平與IL-6水平密切相關(guān),SAP時(shí)IL-6是誘導(dǎo)肝臟合成CRP等急性期蛋白的重要介質(zhì)。CRP臨界值為150 mg/L時(shí)的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)選性和陰性預(yù)選性分別為80%、65%、46.5%、89.5%;CRP是SAP早期可靠的評(píng)價(jià)指標(biāo)[10]。同時(shí),血清CRP水平與IL-6一樣,也是評(píng)價(jià)AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)有用指標(biāo)[11]。
1.4IL-8 IL-8是體內(nèi)重要的致炎性細(xì)胞因子,主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,其與SAP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在SAP時(shí),胰腺及周圍組織大片壞死,大量的胰酶及壞死組織等具有生物學(xué)活性的物質(zhì)進(jìn)入血中,過度刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),使其被激活并釋放出大量IL-8、IL-6等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。IL-8可以趨化和激活中性粒細(xì)胞,可使中性粒細(xì)胞外形改變,促使其脫顆粒,激活中性粒細(xì)胞并使其產(chǎn)生呼吸爆破(respiratory burst)、釋放超氧化物(O2-、H2O2)和溶酶體酶,其參與免疫、代謝以及炎癥急性期的調(diào)節(jié),過多產(chǎn)生會(huì)損傷正常細(xì)胞、組織和器官,并參與肺損傷,與MODS的發(fā)生有關(guān)[12]。Digalakis等[13]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),SAP患者血清IL-8水平明顯高于MAP患者,尤其是在第2、3天(P=0.001、P=0.014),而CRP、TNF-琢在兩組AP患者中無顯著差異。其認(rèn)為與CRP、TNF-琢相比,IL-8為區(qū)分MAP和早期SAP的優(yōu)越標(biāo)記。而Malmstrom等[14]做了進(jìn)一步的研究,發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)腎衰竭、呼吸衰竭、循環(huán)衰竭及多器官衰竭的AP患者的血清IL-6和IL-8水平顯著升高,提示同時(shí)測(cè)量IL-6和IL-8有助于AP器官衰竭的早期預(yù)測(cè)。
1.5白細(xì)胞介素-18(IL-18)IL-18的結(jié)構(gòu)和功能與IL-1茁相似,但其是一種與眾不同的致炎細(xì)胞因子,由于其缺乏分泌蛋白所需具有的信號(hào)肽,以致其必需以前體形式表達(dá)于單核-吞噬細(xì)胞等細(xì)胞的表面,借助caspase-1和其它酶的作用下才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩飳W(xué)活性的分子。IL-18能增強(qiáng)T細(xì)胞增生,增加T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性,促進(jìn)TNF-琢、IFN、IL-1、IL-8等多種細(xì)胞因子生成,減少白細(xì)胞介素-10 (IL-10)產(chǎn)生。研究表明,高水平IL-18趨化和激活中性粒細(xì)胞,使中性粒細(xì)胞外形變化、脫顆粒,并使其產(chǎn)生呼吸爆破,釋放超氧化物和溶酶體酶,進(jìn)一步加重急性胰腺炎,出現(xiàn)胰腺壞死、敗血癥休克和遠(yuǎn)處器官衰竭(如肝、肺、腎和循環(huán)功能不全)等并發(fā)癥[15]。這一論斷在梁堅(jiān)等[16]的臨床研究便得到了證實(shí),外周血清IL-18水平與急性胰腺炎嚴(yán)重程度和肝功能損害存在正相關(guān)。血清IL-18的濃度可作為AP患者嚴(yán)重程度和肝損傷的早期診斷及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。
2.1IL-10 IL-10是一種要來源于Th 2細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,具有廣泛抗炎作用的細(xì)胞因子。在SAP時(shí),IL-10主要是通過抑制細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)而抑制內(nèi)毒素刺激單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子(TNF-琢、IL-1茁、IL-6、IL-8、IL-12、MIP-1琢、MIP-2琢及集落刺激因子)和NF-資B的活化,進(jìn)而影響該病發(fā)展,并在治療及判斷預(yù)后中發(fā)揮著重要作用[17~19]。同時(shí)抗炎減少氧自由基的釋放,從而減輕胰腺的損害,相關(guān)病理已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上得到證實(shí)[20]。有研究表明IL-10有貢獻(xiàn)于AP患者的免疫麻痹調(diào)節(jié)[21]。由于SAP患者免疫系統(tǒng)應(yīng)答反應(yīng)減弱,而致血清IL-10濃度降低,通過增強(qiáng)IL-10的釋放不失為AP早期治療的一種有效方法。
2.2白細(xì)胞介素-22(IL-22)IL-22是IL-10細(xì)胞因子家族的成員之一,主要是由輔助T淋巴細(xì)胞17 (Th 17細(xì)胞)分泌,也可以由Th 22、自然殺傷細(xì)胞22(NK 22)等細(xì)胞產(chǎn)生。它具有保護(hù)和修復(fù)組織損傷作用,并參與抗微生物防御以及急性期反應(yīng)[22]。IL-22可以通過刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-10,可能有助于抑制炎癥和保護(hù)黏膜[23]。Feng等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)IL-22生成在胰腺炎的保護(hù)作用是通過誘導(dǎo)介導(dǎo)Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬體形成而實(shí)現(xiàn)改善胰腺炎。促進(jìn)IL-22生成可能是一種有前途的治療胰腺炎的方法。而Huai等[25]的研究提示通過上調(diào)IL-22的生成,可以增加組織細(xì)胞的免疫力和再生能力,并能減少AP相關(guān)性肺損傷。但是其他學(xué)者提出了新的觀點(diǎn),Vasseur等[26]在其研究中提出高血漿IL-22生成水平與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)。至于IL-22在AP的生成是有益或有害的作用還有待進(jìn)一步研究。
綜上所述,經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究,我們對(duì)細(xì)胞因子在SAP的起病及病情演變過程中扮演的角色有了進(jìn)一步的了解,但目前的研究成果并未能為臨床治療重癥急性胰腺炎和預(yù)防并發(fā)癥、減少病死率、提高預(yù)后提供一種能適用于臨床的方法。有待借助日新月異的研究技術(shù)和方法將研究向更深入推進(jìn),爭(zhēng)取早日為臨床治療重癥急性胰腺炎提供一種有更好療效的方法或藥物。
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收稿日期:(2015-03-23)
中圖分類號(hào):R576
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.08.058
*基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):81060325)