劉國勝，欒曉祖，朱 銘，彭賽亮，趙志勇

重型顱腦損傷(STBI)是臨床常見的急危重癥，具有高致殘率和高死亡率的特點。隨著現(xiàn)代臨床研究的進步，顱腦損傷的致死率、致殘率均有所下降。目前有學(xué)者報道［1］糖皮質(zhì)激素能影響顱腦損傷患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)變化，改善患者預(yù)后，但相關(guān)資料較少。筆者選取2011年8月～2013年8月收治的STBI患者78例，觀察地塞米松對顱腦損傷患者CRP和ET-1的影響，為臨床治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

1 納入標準

為防止非顱腦損傷等因素對CRP和ET-1影響，選取對象需符合下列條件:(1)有明確的重型顱腦損傷病史。(2)頭部CT掃描有明確腦挫裂傷或顱內(nèi)血腫，無多發(fā)傷和復(fù)合傷;無明顯低血壓(收縮壓≤90mmHg)。(3)生存期＞7d，排除合并腦疝者。(4)無心、肝、肺、腎等實質(zhì)臟器病變;無消化道潰瘍、惡性腫瘤、免疫性疾病、明顯感染病史。(5)近1個月內(nèi)無手術(shù)及嚴重貧血和出血性疾病病史。

2 一般資料

本研究共有符合準入標準的STBI患者［格拉斯哥昏迷評分(GCS)3～8分］78例，其中男性40例，女性38例;年齡11～76歲，平均42.5歲。全部病例均于傷后24h內(nèi)入院。致傷原因:道路交通傷38例，高處墜落傷25例，毆打傷12例，其他傷3例。手術(shù)治療40例，非手術(shù)治療38例。將78例患者按隨機數(shù)字法分為治療組和對照組，每組39例。對兩組患者性別、年齡、GCS評分、腦挫裂傷、顱內(nèi)血腫等各項指標分別進行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料(ˉx±s，%)

3 方法

對照組給予常規(guī)吸氧、脫水降顱壓、手術(shù)、抗生素預(yù)防感染、營養(yǎng)神經(jīng)及糾正水電解質(zhì)平衡紊亂等綜合治療。地塞米松治療組在前述治療基礎(chǔ)上，加用地塞米松注射液，用法為20mg加0.9%氯化鈉注射液50mL靜滴，每天1次，連用7d［2］。監(jiān)測治療前及入院后1、3、5、7、14d兩組患者CRP和ET-1含量變化。出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或病情惡化，需采取緊急措施者，退出本試驗;其中兩組病例均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)。治療過程中，糖皮質(zhì)激素組3例死亡，對照組2例死亡。余病例全程用藥。

4 標本采集及檢測方法

(1)CRP和ET-1含量測定:所有患者于傷后第1、3、5、7、14天上午6:00空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血，分離血清后用放射免疫方法測定血漿ET-1及血清CRP濃度。(2)GCS評分:于治療1、3、5、7d觀察兩組患者的GCS評分。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行分析，實驗數(shù)據(jù)均采用ˉx±s表示，兩樣本間均數(shù)比較計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者不同治療時間點CRP和ET-1含量變化

治療前兩組患者CRP比較無統(tǒng)計學(xué)意義，治療1d后出現(xiàn)顯著變化，至傷后第5天CRP水平達到高峰，隨后逐漸下降，同一時間點治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，見表2)。兩組患者ET-1治療前及第1天差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但隨其水平逐漸升高，第3天開始同一時間段治療組與對照組比較水平有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

2 兩組患者治療前后GCS評分變化

兩組患者治療前及治療第1天GCS評分值比較無明顯差異(P＞0.05)，第3、5、7天GCS評分值均顯著高于對照組(P＜0.05，見表3)。

表2 兩組患者CRP與血ET-1含量的變化

表3 兩組患者治療前后GCS評分變化

討 論

CRP又稱丙種反應(yīng)性蛋白，為一種能與肺炎鏈球菌C多糖起沉淀反應(yīng)的急性實相蛋白，其由5個相同的亞基依靠共價鍵形成環(huán)狀五聚體。CRP在健康人血中僅微量存在，而當(dāng)機體在損傷狀態(tài)下，細胞因子可刺激肝臟細胞合成大量CRP參與損傷炎性反應(yīng)，通過激活巨噬細胞及補體系統(tǒng)，將載有配體的病理物質(zhì)或病原體清除，進而達到保護機體的目的［3］。

STBI后血腦屏障遭到嚴重破壞，腦內(nèi)膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞發(fā)生結(jié)構(gòu)、功能及代謝的改變，白細胞介素1等炎性因子釋放到血中。在這些炎性因子的介導(dǎo)下，肝臟CRP合成迅速增加。增加的CRP通過提高血漿蛋白濃度使之在腦組織損傷灶周圍形成保護性區(qū)帶。同時激活巨噬細胞和補體系統(tǒng)，加速清除損傷的毒性物質(zhì)和病變組織［4］。產(chǎn)生的CRP還可以保護腦組織免受進一步損傷，幫助修復(fù)已經(jīng)遭到損害的腦組織［5－6］。STBI后機體釋放出CRP的另一個作用是脂質(zhì)氧化的發(fā)生，脂質(zhì)氧化是自由基作用細胞膜的結(jié)果，腦缺血缺氧過程中損傷的細胞線粒體產(chǎn)生自由基，細胞內(nèi)鈣超載激活磷脂酶AZ，產(chǎn)生花生四烯酸，花生四烯酸的代謝過程產(chǎn)生大量活性氧，而且缺血狀態(tài)時乳酸堆積，加速了超氧離子滲透細胞膜激發(fā)脂質(zhì)氧化，引起結(jié)構(gòu)改變而影響正常生理功能。因此，CRP升高幅度和持續(xù)時間是反應(yīng)顱腦損傷嚴重程度和觀察治療效果的理想指標之一［7］。STBI后CRP值升高程度與當(dāng)時患者的病情嚴重程度呈相關(guān)性，病情越重，血清CRP水平越高。CRP升高幅度可敏感地反應(yīng)出傷情的嚴重程度及預(yù)后。地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素，具有增加組織耐缺氧能力、降低毛細血管通透性、清除氧自由基、防止再灌注損傷等作用。屈洪濤和劉運生［8］實驗發(fā)現(xiàn):腦創(chuàng)傷后局部使用地塞米松可明顯減輕創(chuàng)傷灶腦水腫程度。推測其機制可能是通過抑制炎性因子表達，從而減輕顱腦損傷后繼發(fā)炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)細胞損害和腦水腫。在TBI實驗動物模型中，有實驗證明糖皮質(zhì)激素可以減輕創(chuàng)傷性腦水腫的發(fā)展，推論糖皮質(zhì)激素與穩(wěn)定胞膜結(jié)構(gòu)、保護血腦屏障、促進血清CRP下降關(guān)系密切［9］。

本研究中筆者發(fā)現(xiàn)STBI治療前兩組患者CRP無明顯差異(P＞0.05)，此后兩組數(shù)值逐漸抬高，至第5天達最高峰，此后逐漸下降。地塞米松治療組與對照組相比，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。其可能原因為治療前因原發(fā)性腦損傷腦組織遭到破壞，血中自由基釋放量增加，由其介導(dǎo)的肝臟細胞CRP合成亦迅速升高。此后持續(xù)上升是由于出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高、腦細胞水腫等繼發(fā)性腦損害導(dǎo)致CRP繼續(xù)合成。此時血清CRP值增高所反映的是繼發(fā)性腦損害的嚴重程度。治療組CRP峰值較對照組比較下降更快，提示激素治療能促使STBI患者血清CRP顯著下降。由此筆者認為激素能夠有效減輕腦水腫等繼發(fā)性腦損傷，改善GCS評分，起到較好的腦保護作用，并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析證實了這一判斷。

內(nèi)皮素(endothelin，ET)是1988年由日本Yanagisawa等從培養(yǎng)的豬主動脈內(nèi)皮細胞中分離純化的一種具有強烈收縮血管效應(yīng)的血管活性物質(zhì)。根據(jù)內(nèi)皮素多肽鏈的結(jié)構(gòu)變異，可分為ET-1、ET-2和ET-3。人類血漿中的主要形式為內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的ET-1。目前絕大多數(shù)學(xué)者認為ET-1參與了顱腦損傷的病理過程，其過量合成與釋放是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害的一個重要因素。ET能夠通過神經(jīng)細胞內(nèi)興奮性氨基酸的釋放和Ca2+內(nèi)流等途徑，導(dǎo)致腦血管痙攣，造成腦缺血、低氧，引起或加重繼發(fā)性腦水腫、腦腫脹及顱內(nèi)壓增高。顱腦損傷后血漿中ET升高的原因很多，主要是重度顱腦損傷后出現(xiàn)全身應(yīng)激反應(yīng)，血漿中血管緊張素和精氨酸加壓素迅速升高，加上腦組織局部缺血、低氧，使血管內(nèi)皮細胞受損，從而使血管內(nèi)皮細胞和腦神經(jīng)組織釋放大量ET-1。ET-1水平升高可使全身血管收縮，尤其使重要臟器血管持續(xù)強烈收縮，甚至使血流停止。這也是顱腦損傷后病情惡化的主要因素。另外，ET還可刺激花生四烯酸和自由基的產(chǎn)生，自由基可破壞生物膜，使膜穩(wěn)定性、通透性改變，引起腦水腫。ET-1水平與顱腦損傷嚴重程度密切相關(guān)，ET-1的測定有助于評價顱腦損傷程度和治療效果。顱腦損傷后ET的過量合成與釋放加重了腦組織的繼發(fā)性損害的發(fā)生，因此如何采取有效措施抑制ET－1的釋放或拮抗其作用，對改善顱腦損傷預(yù)后及其并發(fā)癥有積極的意義。

激素具有抗細菌毒素、降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫及炎癥介質(zhì)、改善微循環(huán)、保護血管內(nèi)皮細胞的作用。吳思榮等［10］發(fā)現(xiàn)大劑量的甲基強的松龍能抑制創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)細胞凋亡。林小輝等［11］對STBI(GCS評分3～8分)患者給予大劑量甲基強的松龍沖擊治療，結(jié)果大劑量甲基強的松龍沖擊治療組比常規(guī)治療組GCS和GOS評分均明顯高，病死率明顯較常規(guī)治療組低。Hall［12］的實驗證實，小鼠STBI后5min應(yīng)用激素，可以改善早期神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)。高紅梅等［13］研究表明，激素能使ET水平明顯下降，提示激素對內(nèi)皮細胞有保護作用。激素能有效地減輕腦創(chuàng)傷后血腦屏障的破壞和內(nèi)皮細胞損傷，減輕腦水腫的程度，穩(wěn)定腦細胞膜離子通道，重建細胞內(nèi)外Na+、Ca2+的正常分布，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減輕腦水腫，穩(wěn)定肥大細胞減少炎性遞質(zhì)的釋放，增強機體對創(chuàng)傷的適應(yīng)能力，保護神經(jīng)細胞和恢復(fù)腦功能。

本研究中筆者發(fā)現(xiàn)兩組患者傷后24h血漿ET-1含量出現(xiàn)升高，傷后3d兩組患者血漿ET-1逐漸下降，這與Matsuo等［14］的觀察結(jié)果一致。第3天開始治療組ET-1水平下降速度明顯低于對照組且具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此筆者認為，地塞米松治療能更迅速降低血漿ET-1水平，且隨著治療時間的延長，其對ET-1的影響則越加明顯。同時筆者也觀察到在激素治療3d后GCS評分治療組顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義。筆者推斷這可能與激素明顯降低STBI患者血漿中ET-1水平，減輕其生物效應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損害有關(guān)。

綜上所述，本研究提示地塞米松可顯著影響STBI患者的CRP以及內(nèi)皮素的釋放，進而減輕其所導(dǎo)致的腦缺血、缺氧性損害，減輕腦水腫等繼發(fā)性腦損傷，能起到較好的腦保護作用;同時其還可改善患者GCS評分，進而減少顱腦損傷并發(fā)癥及預(yù)后，促進病情改善。顱腦損傷中炎癥介質(zhì)及激素的具體病理生理過程仍較復(fù)雜，值得進一步深入研究。

［1］青格勒泰．糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)外科中的應(yīng)用及展望［J］．疾病監(jiān)測與控制雜志，2012，6(2):84－85．

［2］王忠誠．王忠誠神經(jīng)外科學(xué)［M］．武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005:228－229．

［3］郭麗．急性顱腦損傷患者血清SICAM和CRP檢測的臨床意義［J］．放射免疫學(xué)雜志，2005，18(3):230－231．

［4］張永明，漆松濤，邱炳輝，等．納洛酮對中重型顱腦損傷病人血漿C反應(yīng)蛋白的影響［J］．中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2006，11(4):157－159．

［5］Ridkers PM，Heinekens CH，Buring JE，et al．Creative protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women［J］．N Engl J Med，2000，342(12):836－843．

［6］Vink R，Young A，Bennett CJ，et al．Neuropeptide release influences brain formation after diffuse traumatic brain injury［J］．Acta Neurochir，2003，86(2S):57－60．

［7］肖安兵，黃德堯，唐健．高壓氧治療老年顱腦損傷的療效及血清中CRP變化的臨床研究［J］．浙江創(chuàng)傷外科，2010，15(6):732－733．

［8］屈洪濤，劉運生．局部使用地塞米松治療兔創(chuàng)傷性腦水腫的實驗研究［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(2):1999．

［9］張琳，袁芳．大鼠腦外傷誘導(dǎo)水通道蛋白4表達增強加重腦水腫［J］．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，29(6):732－736．

［10］吳思榮，王之敏，李向東，等．大劑量甲基強的松龍對創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)細胞凋亡的影響［J］．蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，27(5):677－680．

［11］林小輝，孫生生，謝樂輝．甲基強的松龍治療重型顱腦外傷的療效分析［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(3):77－78．

［12］Hall ED．The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone［J］．Neurosurg，1992，76(1):13－22．

［13］高紅梅，常文秀，曹書華．“血必凈”注射液對內(nèi)毒素刺激的內(nèi)皮細胞的影響［J］．中國急救醫(yī)學(xué)，2005，25(6):437－438．

［14］Matsuo Y，Mihara SI，Ninomiya M，et al．Protective effect of endothelin type A receptor antagonist on brain edema and injury after transient middle cerebral artery occlusion in rats［J］．Stroke，2001，32(9):2143－2148．