郭星榮++吳標(biāo)良

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎??；發(fā)病機制；藥物治療

中圖分類號：R587.1 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.024

患糖尿病（diabetes mellitus，DM）的病人逐年增多，DM患者發(fā)生各種并發(fā)癥也逐漸增多，其中糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是常見的慢性并發(fā)癥之一，DM、DN成為日益被關(guān)注的公共健康問題。DN嚴重影響患者壽命，給個人和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，DN是歐美國家終末期腎病（ESRD）的首位原因，而在我們國家由DN所導(dǎo)致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增，但DN的發(fā)病機制復(fù)雜，具體機制至今仍未闡明，且DN治療難度大、效果不佳，筆者擬對糖尿病腎病的發(fā)病機制及其相關(guān)治療藥物進行綜述。

1 多元醇代謝通路及醛糖還原酶抑制劑

生理情況下，多元醇通路被抑制，持續(xù)的高血糖狀態(tài)使腎小球內(nèi)多元醇代謝通路激活，多元醇通路的限速酶是活化醛糖還原酶（aldosereductase，AR）。正常情況下，AR 與葡萄糖幾乎沒有親和力，多元醇通路不被激活。AR在持續(xù)的高糖環(huán)境中被激活，促使體內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇大量聚集及還原劑（NADPH）缺失[1]；同時還會導(dǎo)致Na+K+ ATP酶的活性降低、細胞內(nèi)肌醇濃度下降，細胞受損；促進晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGES）及纖維連接蛋白（FN）的增加以及加重腎小球的氧化反應(yīng)。這一系列的變化將不同程度地加重DN腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[2]。經(jīng)過檢測外周血單核細胞AR mRNA的水平發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，糖尿病病人體內(nèi)該水平明顯升高，證實了AR 在DN 形成中所起的作用。醛糖還原酶抑制劑（aldosereductase inhibition，ARI）可抑制醛糖還原酶，阻斷多元醇代謝通路，減緩或阻斷DN的發(fā)生[3]。依帕司他是AR抑制劑的代表藥物，通過以下途徑起治療效應(yīng)：減少山梨醇的形成；抑制多元醇代謝通路，減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激?；A(chǔ)和臨床研究證實，依帕司他不僅可以減少蛋白尿的產(chǎn)生、降低血壓，同時可抑制腎小球基底膜負電荷丟失，防止系膜擴張，抑制腎小球基底膜變厚[4]。目前多元醇代謝通路機制是糖尿病腎病發(fā)病機制中研究較為清楚的，相關(guān)藥物治療也有明顯的療效。

2 磷脂肌醇信號途徑（PKC）及PKC抑制劑

PKC有多種亞型，是絲氨酸/蘇氨酸相關(guān)蛋白激酶中的一種，其在DN發(fā)生、發(fā)展中起信號傳導(dǎo)作用， 體內(nèi)、體外實驗研究證實，對糖尿病腎病、心血管等并發(fā)癥起重要作用的是PKC中PKCα及PKCβⅡ蛋白兩種亞型的激活，可直接或間接地改變血管內(nèi)皮細胞的通透性[5]。持續(xù)高糖環(huán)境，促使細胞內(nèi)NADH/HAD﹢比例顯著增高、二酯酰甘油（DAG）合成增加，NADH/HAD﹢比例、DAG的變化均可造成PKC活化。PKC激活通過以下三種途徑起損害作用：首先內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性受到抑制，催化產(chǎn)生一氧化氮明顯減少，從而導(dǎo)致血管收縮功能障礙；其次激活核因子KB（NFKB）并啟動細胞外基質(zhì)（ECM）mRNA轉(zhuǎn)錄、基質(zhì)合成增多；最后通過增加血管黏附分子、血管內(nèi)皮因子的表達，從而使血管通透性增加，導(dǎo)致腎臟損害。甲磺酸水合物是一種PKCB亞型特異性抑制劑，實驗研究證實，PKCB基因的敲除可使DM動物免受腎臟肥大、ECM沉積、腎小球高濾過、TGFβ1、結(jié)締組織生長因子（CTGF）和活性氧生成所造成的危害[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病腎病相關(guān)主要是PKC中的PKCα及PKCβⅡ蛋白兩種亞型，但絲氨酸/蘇氨酸相關(guān)蛋白激酶種類及其亞型繁多，是否有其他亞型參與尚待進一步研究。

3 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGES）及AGES抑制劑、AGES受體抑制劑

持續(xù)高糖環(huán)境下，大量的葡萄糖聚集與脂類、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)，AGES是該非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物[7]。慢性高糖環(huán)境下，蛋白質(zhì)氨基酸上的氨基和葡萄糖分子酮基結(jié)合，迅速形成schiff堿基，schiff堿基經(jīng)過重組，形成具有可逆性的糖蛋白加合物，即amadori產(chǎn)物。amadori產(chǎn)物與其他游離氨基酸基團結(jié)合，最終形成AGES。AGE主要通過腎臟清除，故AGES聚集時首先是腎臟損害，AGES與系膜細胞、血管內(nèi)皮細胞、腎小球上皮細胞上的AGES受體（RAGE）結(jié)合，可改變細胞內(nèi)的一些信號分子，如激活通路PKC、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ras等，使NFKB活性增加，并激活TGFβ1、細胞間黏附分子、內(nèi)皮因子、腫瘤壞死因子（TNF）等多種細胞因子，導(dǎo)致纖維蛋白合成增加，加重腎小球硬化，腎小球系膜細胞增生、肥大。動物實驗也已證實，糖尿病動物的腎臟中發(fā)現(xiàn)有大量的AGES，同時發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜增厚、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化、系膜細胞肥大等DN典型的病理改變[8]。吡哆胺能抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物，能清除脂質(zhì)類和葡萄糖降解產(chǎn)物，防止amadori產(chǎn)物降解，具有活性氧的作用。國外DM動物實驗證實，吡哆胺能防止腎小球肥厚及系膜基質(zhì)細胞擴張，改善腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，從而減少尿蛋白[9]。根據(jù)晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生的機理，始終把血糖控制在目標(biāo)范圍是改善糖尿病及糖尿病腎病最基本的治療措施之一。

4 氧化應(yīng)激及抗氧化治療

目前，多數(shù)學(xué)者研究認為氧化應(yīng)激也參與DN的發(fā)生、發(fā)展。氧化應(yīng)激可造成明顯的血管內(nèi)皮細胞功能障礙[10]，應(yīng)激條件下可形成大量的氧自由基，大量的氧自由基蓄積可引起組織損傷。高糖環(huán)境下， SOD活力下降、氧自由基產(chǎn)生過多、ROS聚集可導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病患者的血糖和游離脂肪酸水平均升高，葡萄糖患者自身的氧化、抗氧化能力減弱，是氧化應(yīng)激發(fā)生的主要原因。研究證實，血糖升高的水平與氧化應(yīng)激的程度密切相關(guān)[11]。高糖環(huán)境可激活氧化應(yīng)激機制，通過葡萄糖自身氧化、AGES生成增多、蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通路激活等機制使氧自由基大量產(chǎn)生；氧自由基的清除需要抗氧化酶的糖基化反應(yīng)，使抗氧化酶生成減少且活性大大降低，氧自由基不能被有效清除，最終導(dǎo)致腎小球的基底膜增厚及毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡，腎小球系膜細胞外基質(zhì)大量堆積。α硫辛酸是一種強抗氧化劑，其通過下調(diào)聚ADP核糖多聚酶而抑制細胞凋亡。陳艷等人[12]在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的DM，SD大鼠身上使用α硫辛酸治療8周，發(fā)現(xiàn)該藥能夠明顯改善大鼠的肌酐、尿素氮、尿清蛋白排泄率。硫辛酸、維生素C、維生素E等是我們臨床常用的抗氧化劑，可改善糖尿病腎病且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

5 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及其抑制劑

高糖狀態(tài)下，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增強，腎小球出球小動脈收縮，腎內(nèi)跨膜壓增高；腎小球內(nèi)皮細胞通透性增加、基底膜濾過屏障負電荷減少，尿蛋白排泄增多；高糖刺激轉(zhuǎn)化生長因子大量生成，最終導(dǎo)致腎小球纖維化；促進NFKB表達、足突狀細胞凋亡；腎近曲小管內(nèi)Na+K+ATP酶產(chǎn)生增多但Na+K+ATP酶活性喪失[13]。因此，抑制RAAS成為延緩DN發(fā)生、發(fā)展的一種有效手段。ARBS和ACEI是兩種RAAS抑制劑，前者通過阻斷ANGⅡ與AT1受體相結(jié)合，后者通過抑制ACE使ANGⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳NGⅡ而發(fā)揮腎臟保護作用。李群苑等[14]通過臨床研究79例DN患者，分別使用苯那普利、纈沙坦治療2個月，患者的尿白蛋白、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCR）較對照組明顯降低。說明ARBS聯(lián)合ACEI治療，降低蛋白尿、血壓、血肌酐的效果更加顯著。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增強也是高血壓發(fā)病機制之一，故對于糖尿病、糖尿病腎病合并高血壓的患者來說應(yīng)首選ARBS和ACEI類藥物。

6 Rhoassociated Kinases

近年來，多項研究顯示Rho相關(guān)激酶在血流動力學(xué)紊亂、腎纖維化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等方面參與了DN的發(fā)病機制[15～18]，對于Rho相關(guān)激酶（ROCK）信號通路參與DN的發(fā)生機制的報道越來越多。腎臟細胞內(nèi)Rho/ROCK信號通路在持續(xù)高糖狀態(tài)下被激活，轉(zhuǎn)錄因子NFKB表達增多且活性明顯增強，使多種基因的表達量增高，致使FN、TNFα、CTGF生成增多，最終導(dǎo)致腎小球纖維化、炎癥反應(yīng)加重，使用Rho相關(guān)激酶信號通路抑制劑可明顯改善DN的發(fā)生、發(fā)展，Rho相關(guān)激酶信號通路參與了DN發(fā)病機制[19]。法舒地爾是一種Rho相關(guān)激酶抑制劑，抑制Rho/ROCK信號通路，減少各種細胞因子生成以及減輕炎癥反應(yīng)，起到對DN的保護作用。Vasantha等[20]使用辛伐他汀和法舒地爾治療bd/bd DM小鼠，發(fā)現(xiàn)其能明顯改善腎小球濾過率、腎小球Ⅳ型膠原的堆積、尿清蛋白排泄，并進一步證實該ROCK抑制劑的腎臟保護作用直接與其抑制Rho/ROCK活性有關(guān)。他汀類藥物是一類被學(xué)者們稱為“神奇”的藥物，不僅具有調(diào)脂作用，還可通過多重機制起到DN保護作用：調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、抑制Rho ROCK信號通路較少ECMⅣ型膠原的堆積。Natria等[21]發(fā)現(xiàn)，使用阿托伐他汀治療有動脈粥樣硬化的患者能降低ROCK活性、抑制Rho/ROCK途徑，進一步證實此作用非阿托伐他汀調(diào)脂后的效應(yīng)，DM晚期患者多合并腎動脈硬化，提示阿托伐他汀可通過以上機理起到腎臟保護作用。他汀類調(diào)脂藥物通過抑制Rho/ROCK活性、減輕炎癥反應(yīng)等機理改善糖尿病腎病，對于糖尿病、糖尿病各種并發(fā)癥的病人來說該藥還具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善胰島素抵抗、降低血壓、抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成、改善血管內(nèi)皮細胞功能等。

7 TSCMTOR信號傳導(dǎo)通路及相關(guān)免疫抑制劑

研究表明，TSCMTOR信號傳導(dǎo)通路與DN發(fā)生有關(guān)，MTOR在接受胰島素、營養(yǎng)信號（如氨基酸、葡萄糖）、胰島素樣生長因子后激活TSCMTOR信號通路，MTOR激活后通過其下游底物，使胰島素敏感性下降、血管內(nèi)皮生長因子表達增多、腎小球系膜細胞肥大等改變[22]。雷帕霉素（RPM）可通過抑制MTOR信號通路改善DN的病理變化，抑制層粘連蛋白及Ⅳ膠原合成、減少TGFβ1產(chǎn)生，提高DM大鼠的胰島素敏感性、抑制腎小球系膜增殖[23]。Llberas等[24]使用低劑量RPM治療糖尿病大鼠后發(fā)現(xiàn)DM大鼠的肌酐清除率明顯升高，尿蛋白排泄率恢復(fù)正常。雖然有研究表明免疫抑制劑可以改善糖尿病腎病，但在臨床應(yīng)用時我們應(yīng)權(quán)衡利弊，因為免疫抑制劑可抑制機體的免疫系統(tǒng)，有可能增加糖尿病腎病病人各種感染等相關(guān)不良反應(yīng)。

8 炎癥反應(yīng)

2006年，學(xué)者Hotmamisligil在Nature 發(fā)表的一篇文章指出，代謝性炎癥是一種代謝引發(fā)慢性低度炎癥，營養(yǎng)物和代謝過剩觸發(fā)了代謝性炎癥。近年來，炎癥反應(yīng)成為DN發(fā)病機制研究的熱點。炎癥過程在DN的發(fā)病機制中占據(jù)重要地位，黏附分子、炎癥趨化因子和致炎因子在DN的發(fā)生中扮演重要的角色[25]。TNFα等炎癥因子被認為通過致細胞毒性、凋亡、壞死和內(nèi)皮細胞通透性增加、改變腎小球血流動力學(xué)改變、增強Fas介導(dǎo)的細胞凋亡等機制參與DN的發(fā)生、發(fā)展。有研究人員報道了糖尿病動物模型中運用免疫抑制劑存在潛在有益抗炎效應(yīng)[26]。另一種免疫抑制劑嗎替麥考酚酯雖然不能改變鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血壓水平、腎小球動力學(xué)、血糖水平，但能減少其尿白蛋白、減輕腎小球巨噬細胞浸潤和腎小球硬化[26]。ACEI、ARB、他汀類藥物、噻唑烷二酮類藥物等幾種常用在糖尿病病人身上的藥物也具有抗炎效應(yīng)。噻唑烷二酮類不僅能改善胰島素敏感性，還能刺激過氧化物酶體增殖子激活受體γ。使用吡格列酮可改善鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠尿的白蛋白排泄，減少巨噬細胞的腎小球浸潤以及NFκB的活化，說明吡格列酮通過抑制炎癥效應(yīng)起到腎臟保護的作用，而與降血糖效應(yīng)無關(guān)[27]。宋薇等人[28]觀察結(jié)果顯示阿托伐他汀可以改善早期糖尿病腎病患者血清hsCRP、TNFα、IL6、IL1等炎癥指標(biāo)及減少尿微量白蛋白排泄量。李曉冰等[29]使用中藥加味當(dāng)歸芍藥散治療糖尿病早期腎臟病變，結(jié)果顯示厄貝沙坦聯(lián)合加味當(dāng)歸芍藥散方能明顯降低早期DN 患者IL6、TNFα、IL18水平，與單用厄貝沙坦治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認為中藥加味方可通過減輕炎癥反應(yīng)起到腎臟保護作用。蘭珍[30]探討丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的臨床效果及對炎性因子的影響，結(jié)果提示丹參川芎嗪能減少尿蛋白，改善腎功能，同時能明顯降低血清中IL6、IL18、TNFα水平，提示該藥通過降低炎癥因子水平對DN起保護作用。目前研究最熱門的糖尿病腎病發(fā)病機制之一就是有關(guān)炎癥反應(yīng)機制，相信在這方面的研究會不斷有所突破和進展。

9 結(jié)語

DM、DN已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，DN是晚期DM患者致殘、致死的主要原因，DN發(fā)病機制復(fù)雜，涉及的因素繁多，具體機制不明確，故對其長期、持續(xù)的研究將對臨床防治DN產(chǎn)生重要的意義。

參 考 文 獻

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（編輯：梁明佩）