劉蕓輝

摘要：目的 檢驗(yàn)己酮可可堿可能改進(jìn)腎衰竭患者對(duì)重組人促紅素的反應(yīng)。方法 13例腎功能衰竭患者合并對(duì)重組人促紅素抵抗性貧血入選。入選標(biāo)準(zhǔn)為治療前每周注射促紅素劑量≥12000IU/w滿6個(gè)月而血紅蛋白<10.7g/dl?；颊叻眉和煽蓧A400mg，1次/d，連續(xù)使用12w。結(jié)果 13例患者治療前平均血紅蛋白濃度為（8.6±1.2）g/dl，12w后己酮可可堿治療后，平均血紅蛋白濃度上升至（10.7±1.3）g/dl（P=0.000）。結(jié)論 己酮可可堿能顯著地提高腎功能衰竭合并對(duì)重組人促紅素抵抗性貧血患者的血紅蛋白濃度。

關(guān)鍵詞：尿毒癥；腎性貧血；己酮可可堿

腎性貧血是尿毒癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。貧血的原因較多，如缺鐵[1]、左旋肉堿缺乏[2]、繼續(xù)發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)[3，4]、感染和透析不充分[5]等，但促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin， EPO）相對(duì)和絕對(duì)缺乏是腎性貧血的最主要原因[6]。人組紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin， rh-Epo）應(yīng)用臨床已經(jīng)20余年，對(duì)腎性貧血具有劃時(shí)代的意義。90～95%的尿毒癥貧血患者使用rh-Epo后能有效地糾正貧血。盡管如此，仍有小部分但重要的患者，在排除缺鐵、甲狀旁腺亢進(jìn)等因素外，對(duì)rh-Epo反應(yīng)不夠，使得其在連續(xù)使用大劑量rh-Epo（>12000iu/Week）皮下注射或靜脈注射6個(gè)月后仍處于貧血狀態(tài)（血紅蛋白低于110g/L，又稱難治性貧血）[7]。

己酮可可堿用于治療尿毒癥患者rh-Epo抵抗性貧血的報(bào)道較少[20]。在這里，我們?cè)俅卧u(píng)估了己酮可可堿用于治療尿毒癥患者rh-Epo抵抗性貧血的有效作用。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn) 為在我院連續(xù)2013年1月～4月在血液透析6月以上，使用rh-Epo≥12000IU/周滿6個(gè)月但血色素（Hb）仍小于10.7g/dl的尿毒癥患者。除外繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)、缺鐵性貧血、鋁中毒、急性感染、血清球蛋白大于40g/L、服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）、茶堿制劑及雄激素的患者。共用13例患者入選，其中7例男性，6例女性。入選對(duì)象在年齡（平均年齡54.00±11.67歲）、性別（男女比1.18），初始血紅蛋白濃度（8.6±1.2g/dl）、透析時(shí)間（54.92±25.20月）方面沒(méi)有明顯的差異。

所有患者臨床狀態(tài)穩(wěn)定。患者服用己酮可可堿400mg，1次/d，連續(xù)使用12w。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前及結(jié)束后分別抽血測(cè)定血紅蛋白濃度。

1.2統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS軟件（11.5版本）做統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果用x±s方式表達(dá)。治療前后變量用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)比。

2結(jié)果

己酮可可堿對(duì)血紅蛋白濃度的影響。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前、治療后12w末分別測(cè)定血紅蛋白濃度，治療前（8.6±1.2）g/d，治療后（10.7±1.3）g/dl，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

3討論

己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物， 一種磷酸二酯酶抑制劑，主要用于四肢血管疾病的治療，關(guān)于治療腎性貧血的報(bào)道很少。在尿毒癥患者中，對(duì)人組紅細(xì)胞生成素反應(yīng)缺乏可能是歸因于患者免疫功能增加[8]。已知某些炎癥因子如γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alfa ，TNF-α）及白細(xì)胞介素（interleukin-1，IL-1）在體外可以抑制紅細(xì)胞生成[9，10]。這些炎癥因子物質(zhì)可以通過(guò)縮短紅細(xì)胞壽命、鈍化EPO反應(yīng)及阻礙紅細(xì)胞集落對(duì)EPO的反應(yīng)[11-13]，使得紅細(xì)胞生成障礙，繼而產(chǎn)生貧血。據(jù)研究報(bào)道己酮可可堿在炎癥狀態(tài)下減少嗜中性粒細(xì)胞生成氧自由基[15，16]及影響巨噬細(xì)胞功能[17]，具有調(diào)節(jié)免疫的作用。己酮可可堿可以降低腫瘤壞死因子的產(chǎn)量[19]。

己酮可可堿的抗炎特性通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性、抑制T細(xì)胞IFN-γ及單核細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)量來(lái)調(diào)節(jié)的[17]。一項(xiàng)關(guān)于純T細(xì)胞的研究報(bào)道顯示己酮可可堿減少刺激性TNF-α、IL-5和IL-10的產(chǎn)量[21]。在過(guò)敏性肺炎的小鼠模型中，己酮可可堿可以減少刺激性脾細(xì)胞源行的IFN-γ22。TNF-α被認(rèn)為在炎癥性貧血的發(fā)病中起重要作用[5，23]。因此我們可以推測(cè)，己酮可可堿對(duì)EPO抵抗性貧血的有效作用與其抗炎性特性有關(guān)。

本研究顯示了連續(xù)使用己酮可可堿3個(gè)月可以明顯地增加rhu-Epo抵抗性貧血尿毒癥患者的血紅蛋白濃度。早前，Navarro等人發(fā)現(xiàn)己酮可可堿的抗炎癥因子特性可以提高晚期腎衰竭貧血患者的血液狀態(tài)，因?yàn)樵诩和煽蓧A治療患者中血清TNF-α濃度降低并血紅蛋白濃度增加[19]。因此，我們認(rèn)為rhu-Epo低反應(yīng)性可能歸因于這些增加的炎癥因子的產(chǎn)物。這發(fā)現(xiàn)支持在治療炎癥性貧血時(shí)拮抗這些促炎細(xì)胞因子的作用是有效的觀點(diǎn)。

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編輯/孫杰