姚力 沙娟娟 何劍波 李會琪 張恒 蘇航 郭強(qiáng)

高同型半胱氨酸血癥對急性腦梗死患者小劑量重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓短期療效影響

姚力 沙娟娟 何劍波 李會琪 張恒 蘇航 郭強(qiáng)

目的 觀察重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓對急性腦梗死合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)患者的近期療效,探討HHcy對急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的影響。 方法 回顧性分析我院神經(jīng)內(nèi)科收治的65例急性腦梗死患者的臨床資料。根據(jù)HHcy水平分為2組,HHcy組(血同型半胱氨酸≥15.0 μmol/L)37例,非HHcy組(血同型半胱氨酸<15.0 mmol/L)28例。所有患者均進(jìn)行小劑量rt-PA(總量為0.6 mg/kg,最大劑量為60 mg)靜脈溶栓治療,對比2組治療7 d后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分,評價(jià)近期療效。 結(jié)果 HHcy組患者溶栓前和溶栓后7 d的NIHSS評分與非HHcy組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。溶栓前非HHcy組和HHcy組患者M(jìn)RS評分中生活自理(MRS評分≤2分)人數(shù)百分比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),經(jīng)溶栓治療14 d后,非HHcy組中生活自理人數(shù)的比例較HHcy組顯著升高(P<0.01)。 結(jié)論 HHcy會影響急性腦梗死患者采用小劑量rt-PA溶栓治療的短期預(yù)后。

高同型半胱氨酸; 腦梗死; 組織型纖溶酶原激活物; 短期預(yù)后

急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinnant tissue plasminogen activator,rt-PA)靜脈溶栓治療因其有較好的安全性及有效性被國內(nèi)外最新缺血性卒中急性治療指南推薦[1]。而且來自于日本的研究顯示小劑量rt-PA(0.6 mg/kg,最大劑量為60 mg)靜脈溶栓治療可能更適合用于亞洲人群。同型半胱氨酸(Hcy)是近年來廣受重視的心腦血管病獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其在血管動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展中的作用已逐漸得到揭示,但其對rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死預(yù)后的影響方面研究較少。本研究通過觀察急性腦梗死合并高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)患者小劑量rt-PA靜脈溶栓的近期療效,探討HHcy對于急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集 2013年1月至2014年8月入住我院的急性缺血性腦卒中患者,根據(jù)HHcy水平分為2組, HHcy組(Hcy≥15.0 μmol/L)37例, 非HHcy組(Hcy<15.0 μmol/L)28例。rt-PA 靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證綜合采用2010年中國急性腦缺血腦卒中診治指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)適應(yīng)證:年齡 18～80 歲;發(fā)病時(shí)間<4.5 h;腦功能損害的體征持續(xù)存在>1 h,且比較嚴(yán)重;腦 CT已排除顱內(nèi)出血,且簽署知情同意書。(2)禁忌證:既往有顱內(nèi)出血,包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;近 3月有頭顱外傷史;近 3 周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血;近 2 周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù);近 l 周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺;近 3月內(nèi)有缺血性腦卒中或心肌梗死史,但不包括陳舊性小腔隙梗死未遺留神經(jīng)功能體征;嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者;體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(如骨折)的證據(jù);已口服抗凝藥,且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5;48 h 內(nèi)接受過肝素治療;血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,血糖<2.7 mmol/L;血壓:收縮壓>180 mmHg,或舒張壓>100 mmHg;妊娠;不合作。

1.2 治療方法 所有患者給予小劑量rt-PA(劑量為 0.6 mg/kg,最大劑量為60 mg);總劑量10%靜脈推注1 min,緊接著推注后,rt-PA 總劑量90%靜脈泵注60 min。如臨床懷疑顱內(nèi)出血(例如神經(jīng)功能惡化、新出現(xiàn)頭痛、急性高血壓、惡心或嘔吐),停止 rt-PA輸注;立即對任何神經(jīng)功能惡化患者進(jìn)行急診 CT 掃描。

1.3 療效指標(biāo) 神經(jīng)功能缺損評分:采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS),在靜脈溶栓治療后7 d NIHSS評分降低4分認(rèn)為溶栓早期治療有效。功能恢復(fù)是通過腦卒中發(fā)病14 d后改良的Rankin量表(modified rankin scale,MRS)進(jìn)行評價(jià),MRS≤2分為生活能完全自理,≥3分包括死亡者為生活不能完全自理。觀察2組患者在溶栓前及溶栓后14 d的MRS評分。

1.4 2組患者一般資料 本研究中2組患者一般情況包括:年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素,如吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房纖顫等。2組患者一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具有可比性,見表1。

表1 2組患者一般資料

2 結(jié)果

2.1 HHcy組與非HHcy組療效比較 2組治療前NIHSS分值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),溶栓治療后7 d HHcy組NIHSS下降的分值為(3.8±5.2)分,非HHcy組下降的分值為(4.0±4.7)分,2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 非HHcy組和HHcy組患者治療后神經(jīng)功能改善情況比較 溶栓前非 HHcy 組患者中生活不能自理(MRS 評分≥3 分) 人數(shù)為 16 例,而 HHcy 組患者生活不能自理人數(shù)為21例,經(jīng)過 14 d 治療后,非 HHcy 組患者中生活不能自理人數(shù)降至 9例,而HHcy 組患者中生活不能自理人數(shù)降至 19 例,改善百分率=(治療前人數(shù)-治療后人數(shù))/治療前人數(shù)×%。結(jié)果表明,經(jīng)過治療后非 HHcy 組患者中生活不能自理(MRS 評分≥3 分) 得到改善人數(shù)的百分比較 HHcy 組患者顯著升高(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后 MRS 評分的比較(n,%)

注:與HHcy組比較,**P<0.01

3 討論

目前研究證實(shí)Hcy為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,基因研究及前瞻研究通過不同途徑均證實(shí)了HHcy與缺血性心腦血管疾病的相關(guān)性,而且降低血漿Hcy濃度 3 μmol/L 可降低 24%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。Boysen等[4]研究發(fā)現(xiàn)HHcy是腦梗死患者再發(fā)梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并證明HHcy對腦卒中預(yù)后亦有影響。國內(nèi)有研究認(rèn)為合并HHcy的急性腦梗死患者的短期預(yù)后比正常Hcy患者差,HHcy 組的康復(fù)程度比非 HHcy 組差[5]。

rt-PA 靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的安全性和有效性已得到公認(rèn),并被多國指南推薦。而且來自于日本的研究顯示小劑量rt-PA靜脈溶栓治療可能更適合用于亞洲人群。然而,有關(guān)HHcy對靜脈內(nèi)溶栓療效影響的研究卻少見報(bào)道。在一項(xiàng)關(guān)于 rt-PA 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究中認(rèn)為HHcy與溶栓后出血轉(zhuǎn)化無明顯相關(guān),但未能就HHcy對溶栓患者的預(yù)后作出評價(jià)。本研究發(fā)現(xiàn)HHcy患者溶栓后14 d 預(yù)后較差,HHcy可能是影響靜脈溶栓早期預(yù)后的因素。

有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為HHcy致使靜脈溶栓預(yù)后不良的可能機(jī)制為:(1)HHcy對腦血管長期損害,致使血管基礎(chǔ)差, 其導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激可能是動脈粥樣硬化的始發(fā)因素之一。同時(shí)HHcy可促進(jìn)血管壁平滑肌細(xì)胞增生,正是因?yàn)镠Hcy患者血管基礎(chǔ)差,可能導(dǎo)致溶栓效果差及易再發(fā)梗死從而影響其遠(yuǎn)期預(yù)后。(2)HHcy對纖溶系統(tǒng)的影響:rt-PA 可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,從而溶解富含纖維蛋白的血栓。有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的重要受體膜聯(lián)蛋 A2,可同時(shí)結(jié)合纖溶酶原及rt-PA,三者形成復(fù)合體,從而大幅度提高 rt-PA 的活性,據(jù)相關(guān)研究,與同等濃度的 rt-PA 相比,其纖溶活性增加了 60 倍[7-8];而Hcy可與 rt-PA 競爭膜聯(lián)蛋白 A2 上的相同位點(diǎn),阻礙rt-PA 與膜聯(lián)蛋白 A2 及纖溶蛋白原形成復(fù)合體,從而降低纖溶活性。綜上所述,HHcy可能通過抑制 rt-PA 的作用直接影響溶栓效果。

本研究對比分析非 HHcy 組和 HHcy 組急性腦梗死患者采用小劑量rt-PA溶栓治療后的短期預(yù)后發(fā)現(xiàn),溶栓治療前非HHcy組和 HHcy組患者M(jìn)RS 評分中生活自理(MRS 評分≤2 分) 人數(shù)和不能自理(MRS 評分≥3 分) 人數(shù)的百分比之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。溶栓治療后7 d HHcy組NIHSS下降的分值與非HHcy組下降的分值比較,兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)溶栓治療 14 d 后,非 HHcy 組患者中生活自理人數(shù)的百分比較 HHcy 組患者顯著升高，表明HHcy對急性腦梗死患者溶栓治療的短期預(yù)后有直接影響,提示隨著溶栓治療后病程的延長,降低 HHcy可能使急性腦梗死溶栓治療后患者獲益。但本研究因樣本量較小,且為回顧性研究,未能對溶栓前后血管開放情況予以評價(jià),HHcy影響溶栓效果具體作用機(jī)制尚不完全明確。但至少提示，在小劑量rt-PA溶栓治療后，早期啟動對于HHcy的干預(yù)可能使患者獲益。

[1] Huang YH, Zhuo ST, Chen YF,et al. Factors influencing clinical outcomes of acute ischemic stroke treated with intravenous recombinant tissue plasminogen activator [J]. Chin Med J (Engl),2013,126 (24):4685-4690.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[3] Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.Thrombolysis with alterplase 3 to 4.5 hours afer acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359(13):1317-1329.

[4] Boysen G, Brander T, Christensen H,et al. Homocysteine and risk of recurrent stroke. Stroke, 2003,34(5):1258-1261.

[5] 李建新,杜嬰,李柱一，等.高同型半胱氨酸血癥對急性腦梗死短期預(yù)后的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012, 29(7) 651-653.

[6] Ribo M, Montaner J, Molina CA, et al. Admission fibrinolytic profile is associated with symptomatic hemorrhagic transformation in stroke patients treated with tissue plasminogen activator[J]. Stroke,2004,35(9):2123-2127.

[7] Wang X, Rosell A, Lo EH. Targeting extracellular matrix proteolysis for hemorrhagic complications of tPA stroke therapy[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2008,7(3):235-242.

[8] Kim J, Hajjar KA. Annexin Ⅱ: a plasminogen-plasminogen activator co-receptor[J]. Front Biosci,2002,7:d341-d348.

Influence of hyperhomocysteinemia on the recent prognosis of the patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA

YAOLi,SHAJuan-juan,HEJian-bo,LIHui-qi,ZHANGHeng,SUHang,GUOQiang.DepartmentofNeurology,Xi’anXDGroupHospital,Xi’an710077,China

Objective To explore the influence of hyper homocysteine(HHcy) on the recent prognosis of the patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA. Methods The plasma level of Hcy of 65 patients with acute cerebral infarction receiving intravenous thrombolysis with small dose of rt-PA was measured,and the patients were divided into HHcy group and non-HHcy group,then the National Institute of Health stroke scale (NIHSS) of the patients was estimated after 7-day thrombolysis and the Modified Rankin Scale(MRS) of the patients was estimated on admission and after 14-day thrombolysis. Results The NIHSS scores between HHcy and non-HHcy group had no significant difference on admission or after 7-day thrombolysis (P>0.05). After 14-day thrombolysis,the percentage of the patients with daily life ability(MRS≤2) in non-HHcy group was higher than that in HHcy group(P<0.01). Conclusions HHcy is an important risk factor for the recent prognosis for the patients treated with intravenous trombolysis with small dose of rt-PA.

hyperhomocystinemia; cerebral infarction; tissue plasminogen activator; recent prognosis

710077陜西省西安市,中國西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.10.021

2014-11-22)