趙子粼 黃梁艷 覃善都

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是臨床上常見的心血管急癥之一，病死率和發(fā)病率極高。易損斑塊是ACS共同的病理基礎(chǔ)，抗血小板治療是該癥治療的關(guān)鍵［1-2］。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物近年來受到廣泛重視［3］。本研究采用隨機(jī)對照研究比較氯吡格雷和替格瑞洛的臨床療效，并探討抗血小板聚集對血小板活化指標(biāo)的影響，為ACS的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年3～12月解放軍第三○三醫(yī)院心血管介入治療中心的72例擇期行經(jīng)皮冠脈動(dòng)脈介入治療(PCI)的ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡范圍:50～80歲;(2)確診為不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死;(3)擬行擇期PCI者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)過去6月有冠狀動(dòng)脈重建史;(2)2周內(nèi)服用氯吡格雷、替格瑞洛或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)抑制劑;(3)患有腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病;(4)凝血功能障礙病或出血傾向;(5)1年內(nèi)患腦血管意外。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵循知情同意原則。根據(jù)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字號(hào)將入選患者隨機(jī)分為氯吡格雷組(對照組，n=35)和替格瑞洛組(觀察組，n=37)。2組患者年齡、性別、病情、用藥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者基礎(chǔ)臨床特征

1.2 治療方法 2組患者住院后均給予擴(kuò)冠、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、皮下注射低分子肝素等常規(guī)治療。對72例患者血栓罪犯血管進(jìn)行介入干預(yù)，包括球囊擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入及Zeek血栓抽吸導(dǎo)管吸栓等。PCI術(shù)前在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組予以氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，繼以維持量75 mg/d，1次/d;觀察組予以替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，2次/d。2組均聯(lián)合服用阿司匹林300 mg/d，維持量100 mg/d。

1.3 指標(biāo)檢測 所有患者于治療前、治療后7 d、1月抽取靜脈血，采用光密度比濁法檢測，以ADP為誘導(dǎo)劑，采血后在血小板聚集儀(Pack-4，美國 Helena公司)上測定血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR);應(yīng)用美國Coulter Beckman EPICSXL流式細(xì)胞儀檢測血小板活化指標(biāo)CD63、CD62P，用EXPO-analysis軟件分析，結(jié)果以熒光密度(%)表示。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 藥物不良反應(yīng)包括藥物相關(guān)的呼吸困難、治療期間出血并發(fā)癥等;主要不良心腦血管事件包括心源性死亡、再發(fā)ACS、卒中事件等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS 19.0軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較應(yīng)用重復(fù)測量方差分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者PAR指標(biāo)比較 2組患者PAR與治療前比較，用藥后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);觀察組與對照組用藥后7 d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組與對照組用藥后1月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 2組患者ADP誘導(dǎo)的PAR水平比較(±s，%)

表2 2組患者ADP誘導(dǎo)的PAR水平比較(±s，%)

注:治療前后比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

?

2.2 2組患者血小板活化指標(biāo)比較 與治療前比較，2組患者血小板活化指標(biāo)CD63、CD62P均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);觀察組血小板活化指標(biāo)于治療1月后較對照組改善顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血小板活化指標(biāo)比較(±s，%)

表3 2組患者治療前后血小板活化指標(biāo)比較(±s，%)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

?

2.3 不良反應(yīng)觀察 所有患者隨訪6月，均未發(fā)現(xiàn)心源性死亡及腦卒中情況。對照組主要心血管事件發(fā)生率為28.6%(再發(fā)急性心肌梗死3例，再發(fā)心絞痛5例，支架內(nèi)血栓2例)，顯著高于觀察組的5.4%(再發(fā)急性心肌梗死1例，再發(fā)心絞痛1例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組各有3例無需特殊治療的輕微出血，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);觀察組患者呼吸困難的發(fā)生率為13.5%，明顯高于對照組2.9%(P＜0.05)，呼吸困難均為輕中度，予以對癥治療后緩解。

3 討論

ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、UA，是臨床上常見的心血管急癥之一，病死率和發(fā)病率極高。其病理生理機(jī)制是在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的基礎(chǔ)上引起的血小板聚集和黏附，誘發(fā)急性血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈部分或完全閉塞。作為影響凝血狀態(tài)主要因素之一的血小板活化指標(biāo)在該病早期常出現(xiàn)升高［4］。過去10年，PCI中廣泛應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，其有效性和安全性得到臨床研究證實(shí)。但近年來有研究報(bào)道高達(dá)1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不達(dá)標(biāo)［5］。氯吡格雷存在起效不夠迅速，血小板聚集抑制達(dá)標(biāo)不一致，停藥后血小板功能恢復(fù)時(shí)間較長等局限性。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物近年來受到廣泛重視［6］。替格瑞洛藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，無需經(jīng)肝臟生物代謝轉(zhuǎn)化激活作用，可快速、強(qiáng)效抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集;替格瑞洛與P2Y12為可逆結(jié)合，有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響，從而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。目前美國、歐洲以及我國現(xiàn)行ACS管理指南及PCI指南均推薦替格瑞洛為ACS患者一線抗血小板藥物［7］。

本研究結(jié)果表明，替格瑞洛比氯吡格雷起效更為迅速，用藥后第7天抑制ADP誘導(dǎo)的PAR水平的作用更為強(qiáng)效(P＜0.05);替格瑞洛組患者血小板活化指標(biāo)CD63、CD62P較對照組下降更明顯，且藥效持續(xù)時(shí)間較長，更能有效預(yù)防PCI術(shù)后支架血栓等并發(fā)癥的發(fā)生，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);替格瑞洛組較氯吡格雷組可明顯降低再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)血栓等主要心血管事件的發(fā)生率(P＜0.05)，不增加總體出血發(fā)生率(P＞0.05)。由于替格瑞洛與腺苷的結(jié)構(gòu)相似，所以可部分解釋替格瑞洛的不良事件(如呼吸困難)與腺苷所致的不良事件相似［8］。本研究結(jié)果顯示觀察組的呼吸困難發(fā)生率明顯高于對照組(P＜0.05)，均為輕、中度呼吸困難，予以對癥處理后均緩解。不良反應(yīng)比較多的原因考慮可能與部分患者存在肺部疾患有關(guān)，因此合并有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者應(yīng)慎用此藥。

綜上所述，PCI聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛治療ACS能夠抑制血小板聚集，起效快，作用迅速，能防止血小板血栓形成，術(shù)前給藥或PCI術(shù)中應(yīng)用療效更好，能明顯降低不良心腦血管事件，不增加總體出血發(fā)生率，表明該藥物對于治療ACS有較好療效及可靠的安全性，值得臨床推廣。由于本研究中樣本量較小，臨床上還需增大樣本并對遠(yuǎn)期預(yù)后及影響進(jìn)一步觀察探討。

［1］Rioufol G，F(xiàn)inet G，Ginon I，et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:a three-vessel intravascular ultrasound study［J］.Circulation，2002，106(7):804-808.

［2］胡大一，郭藝芳.急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診治進(jìn)展［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28(1):1-2.

［3］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361(2):1045-1057.

［4］李淑梅，鐘世順.阿托伐他汀對大鼠冠狀動(dòng)脈微栓塞后血小板-白細(xì)胞聚集體的影響［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27(11):911-913.

［5］Michos ED，Ardehali R，Blumenthal RS，et al.Aspirin and clopidogrel resistance［J］.Mayo Clin Proc，2006，81(4):518-526.

［6］Lombo B，Diez JG.Ticagrelor:the evidence for its clinical potential as an oral antiplatelet treatment for the reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes［J］.Core Evid，2011，6:31-42.

［7］Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management ofacute myocardialinfarction in patients presenting with ST-segment elevation［J］.Eur Heart J，2012，33(5):2569-2619.

［8］Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes［PLATO］Pulmonary Function Substudy)［J］.Am J Cardiol，2011，11(1):1542-1526.