張旭陽，劉冰妮，劉 穎，劉登科，王平保

(1.天津醫(yī)科大學 研究生院，天津300070;2.天津藥物研究院，天津300193)

甲磺酸洛美他派(1)，商品名為Juxtapid，化學名為N-(2，2，2-三氟乙基)-9-【4-【4-{4'-(三氟甲基)［1，1'-聯苯］-2-甲酰氨基}哌啶-1-基】丁基】-9H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽，是由美國Aegerion’s公司開發(fā)的降血脂新藥［1-2］。1 通過抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑的活性，減少乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的合成和分泌，間接減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，從而降低患者的動脈粥樣硬化風險［3-4］。2012年12月美國食品藥品管理局(FDA)批準其上市，在低脂飲食前提下，和其他降脂藥物一起使用治療純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)，目前1尚未在我國上市［5-6］。

1的合成路線［7］主要有兩種:路線(1)以9-芴甲酸(2)為起始原料，經親核取代反應制得9-(4-溴丁基)-9-芴甲酸(3);3經N-?；磻频肗-(2，2，2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺(4);4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-羧酸(5)與4-氨基-1-芐基哌啶反應制得N-(1-芐基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(7-1)，脫去芐基保護基后得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(8-1);8-1 與4反應制得洛美他派(9)，再與甲磺酸成鹽制得1。路線(2)以中間體4與4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶制得N-(2，2，2-三氟乙基)-9-［4-(4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)丁基］-9H-芴基-9-甲酰胺，脫去 Boc 保護基后制得N-(2，2，2-三氟乙基)-9-［4-(4-氨基哌啶-1-基)-丁基］-9H-芴基-9-甲酰胺鹽酸鹽，再與5反應合成9。研究發(fā)現路線(2)反應過程生成雜質較多，終產物收率低且不易純化。

本文參考路線(1)，并對其進行了工藝改進。以N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(6)代替4-氨基-1-芐基哌啶與5反應制得中間體N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(7);7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中脫除保護基制得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺鹽酸鹽(8);8與4在K2CO3作用下反應5 h制得9;9與甲磺酸經成鹽反應合成了1(Scheme 1)，總收率36.4%(以2 計)，其結構經1H NMR，IR和HR-ESI-MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV 400 Hz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Bruker型高分辨質譜儀;WATERS E2695型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在三頸瓶中依次加入2 50.0 g(238.0 mmol)和無水四氫呋喃1 L，于-5℃攪拌使其溶解;氮氣保護下緩慢滴加2.5 mol·L-1二異丙基氨基鋰(LDA)溶液 210 mL(0.5 h)，滴畢，保溫反應1 h。滴加 1，4-二溴丁烷 32 mL(268.0 mmol)，滴畢(0.5 h);于 -5 ℃反應 0.5 h;于室溫反應 20 h。用水(3×750 mL)萃取，合并水相，用甲基叔丁基醚(MTBE，800 mL)洗滌，用1 mol·L-1鹽酸(500 mL)調至 pH 5～6，用二氯甲烷(3×750 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液(3×750 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得棕黃色油狀物80.0 g，用混合溶劑［A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］400 mL重結晶得白色粉末3 63.2 g，收率 77.0%，m.p.122 ℃ ～124℃;1H NMR δ:12.53(br s，1H，CO2H)，7.84(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.54(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.42～7.38(m，2H，ArH)，7.35～7.25(m，2H，ArH)，3.31(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，2.32 ～2.28(m，2H，CH2)，1.65 ～1.57(m，2H，CH2)，0.80～0.72(m，2H，CH2)。

(2)4的合成

在三頸瓶中依次加入3 52.1 g(151.0 mol)，二氯甲烷 550 mL，草酰氯 23.0 g(181.0 mmol)和DMF 0.5 mL，攪拌下于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷(300 mL)溶解得溶液B。

在三頸瓶中加入三氟乙胺鹽酸鹽22.5 g(166.0 mmol)，三乙胺 65 mL(466.0 mmol)和二氯甲烷300 mL，攪拌下加入溶液B，于室溫反應2 h。加入二氯甲烷 600 mL，依次用 1 mol·L-1鹽酸(2×600 mL)、飽和NaHCO3溶液(2×600 mL)和飽和食鹽水(2×600 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干后得黃白色油狀物，用無水乙醇(400 mL)于-5℃打漿(析出黃白色固體)，過濾，濾餅用無水乙醚(600 mL)洗滌，干燥得白色固體4 46.9 g，收率72.9%，m.p.87 ℃ ～92 ℃ (88℃ ～92 ℃［7］);1H NMR δ:7.89(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.48 ～7.33(m，6H，ArH)，7.22(t，J=6.4 Hz，1H，NH)，3.73 ～ 3.64(m，2H，NCH2)，3.30(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，2.32 ～2.28(m，2H，CH2)，1.62 ～ 1.55(m，2H，CH2)，0.73～0.65(m，2H，CH2)。

(3)7的合成

在三頸瓶中依次加入5 69.8 g(263 mol)，二氯甲烷 700 mL，草酰氯 40.0 g(315.1 mmol)和DMF 0.5 mL，攪拌下于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷(500 mL)溶解得溶液C備用。

在三頸瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶 50.0 g(25.0 mmol)，三乙胺 110.0 mL(78.9 mmol)和二氯甲烷500 mL，攪拌下加入溶液C，于室溫反應3 h。加入二氯甲烷600 mL，依次用飽和 NaHCO3溶液(2 ×1 L)，1 mol·L-1KOH 溶液(1 L)洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體7 102.6 g，收率 91.7%，m.p.208 ℃ ～210 ℃;1H NMR δ:8.12(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.76(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.58 ～7.42(m，6H，ArH)，3.75(t，J=3.6 Hz，1H，CH)，3.63(s，2H，CH2)，2.79(d，J=10.8 Hz，2H，CH2)，1.55(dd，J=3.2 Hz，12.8 Hz，2H，CH2)，1.36(s，9H，CH3)，1.10(d，J=10.0 Hz，2H，CH2)。

(4)8的合成

在三頸瓶中依次加入7 95.0 g(211.8 mmol)和4 mol·L-1HCl二噁烷溶液(530 mL)，攪拌下于室溫反應1 h。過濾，濾餅干燥得白色固體8 75.7 g，收率92.9%，m.p.＞230 ℃;1H NMR δ:8.10(d，J=7.6 Hz，1H，NH)，7.75(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.58 ～ 7.41(m，6H，ArH)，3.60(q，J=3.6 Hz，1H，CH)，2.81(d，J=12.4 Hz，2H，CH2)，2.40(t，J=22.0 Hz，2H，CH2)，1.51(d，J=10.0 Hz，2H，CH2)，1.17 ～ 1.08(m，2H，CH2)。

(5)9的合成

在三頸瓶中依次加入4 36.7 g(86.0 mmol)，8 34.8 g(90.4 mmol)，K2CO335.7 g(258 mmol)和乙腈500 mL，攪拌下于 50 ℃反應 5 h［8］。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體50.0 g，用混合溶劑(A=6∶1，500 mL)重結晶得白色粉末9 40.0 g，收率 67%，m.p.166 ℃ ～169 ℃ (164℃ ～ 168 ℃［7］);1H NMR δ:8.06(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.88(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.73(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.57 ～ 7.32(m，12H，ArH)，7.21(t，J=6.4 Hz，1H，NH)，3.72 ～3.63(m，2H，CH2)，3.45(d，J=7.2 Hz，1H，CH)，2.46(t，J=11.2 Hz，2H，CH2)，2.26(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.92(d，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.70(t，J=10.4 Hz，2H，CH2)，1.45(d，J=10.4 Hz，2H，CH2)，1.18 ～ 1.13(m，4H，CH2)，0.56～0.49(m，2H，CH2)。

(6)1的合成

在三頸瓶中依次加入9 30.0 g(43.2 mmol)，甲磺酸4.2 g(43.7 mmol)和甲醇400 mL，攪拌下于室溫反應1 h。減壓蒸出溶劑得白色固體1 33.0 g，收率96.7%，m.p.129 ℃ ～138 ℃，純度99.2%(HPLC);1H NMR δ:8.85(s，1H，NH+)，8.34(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.90(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.74(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.57 ～ 7.34(m，12H，ArH)，7.18(t，J=6.2 Hz，1H，NH)，3.76 ～ 3.71(m，1H，CH)，3.69 ～3.63(m，2H，CH2)，3.28(d，J=12.0 Hz，2H，CH2)，2.86 ～ 2.64(m，6H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.75(d，J=12.4 Hz，2H，CH2)，1.46～1.40(m，4H，CH2)，0.56(d，J=7.2 Hz，2H，CH2);IR ν:3 433，3 060，2 953，2 869，1 655，1 519，1 477，1 327，848，746 cm-1;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C39H37N3O2F6{［M+H］+}694.279 0，found 694.301 0。

2 結果與討論

2.1 合成

在3的合成過程中，由于正丁基鋰活性過強，易燃易爆且不易操作，本文以LDA替代正丁基鋰，改進后的工藝條件溫和，安全性提高。

在8的合成中，文獻［7］方法以7-1在20%氫氧化鈀和環(huán)己烯氮氣保護條件下回流去除芐基保護基制得中間體8-1。該方法操作繁瑣，成本較高。本文以7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中于室溫攪拌即可析出白色固體8。該方法條件溫和，收率較高(92.9%)。

在9的合成中，文獻［7］方法在氮氣保護下，以DMF為溶劑，后處理產生大量廢水。本文采用乙腈為溶劑，反應時間由24 h［7］縮短為5 h，后處理簡單，收率67%。

甲磺酸洛美他派具有化合物專利，其在中國的專利即將到期，因此對其工藝的研究對工業(yè)化生產具有很大意義。本文設計了一條較為合理的合成路線，并對各步反應的工藝條件進行充分的探索與優(yōu)化，最終確定了一條經濟、環(huán)保、操作簡單、收率高全合成路線，為甲磺酸洛美他派的進一步工業(yè)化生產奠定了基礎。同時，本文在設計路線和優(yōu)化工藝的過程中積累了豐富的經驗，為進一步對甲酸洛美他派進行結構改造和修飾、避開化合物專利，設計合成出具有知識產權和較好藥理活性的創(chuàng)新性化合物打下了良好的基礎。

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［6］Aegerion Pharmaceuticals，Inc.Lomitapide［EB/OL］.［2012-12-21］.http://www.Accessdata.Fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/2038858_juxtapid_toc.cfm.

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