孫華 陳曉蓉
L28B多態(tài)性與慢性丙型肝炎抗病毒療效相關(guān)性的研究進展
孫華 陳曉蓉
慢性丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的一種重要病因,目前針對丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林。聯(lián)合抗病毒治療的療效受到宿主遺傳因素的影響,尤其是IL28B基因多態(tài)性的影響。近期,歐美多個研究組對自愈和經(jīng)過治療的慢性丙型肝炎患者進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study,GWAS),證明IL28B基因(編碼IFN-λ3)的單核苷酸多態(tài)位點(single nucleotide polymorphism,SNP)影響HCV 患者的治療效果和自然清除率,同時可對其應(yīng)答進行預(yù)測?,F(xiàn)就IL-28B基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎治療應(yīng)答的關(guān)系及其影響應(yīng)答可能機制分述如下。
慢性丙型肝炎是一個全球性公共衛(wèi)生問題,目前全球約有1.7億左右的HCV感染者,其全球感染率約為1%~3%。慢性丙型肝炎患者的病情可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)。每年大約35萬人死于因HCV感染所致的終末期肝?。?]。目前針對慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇IFN(pegylated-IFN,Peg-IFN)-2a或Peg-IFN-2b聯(lián)合利巴韋林。上述治療方案可使絕大多數(shù)HCV感染者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)。[2]強力有效的抗病毒治療可延緩HCV患者病情進展,降低HCV相關(guān)肝硬化與HCC的發(fā)生率,并改善患者長期生存率及生活質(zhì)量[3]。但是即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療,仍有近20%~50%的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者無法獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedvirological response,SVR)[4]。2009年Ge等[5]在《Nature》上發(fā)表了一項全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewideassociationstudy,GWAS)研究,結(jié)果表明白細胞介素-28B(interleukin-28B,IL-28B)基因多態(tài)性與基因1型丙型肝炎患者的干擾素治療應(yīng)答有高度相關(guān)性,引起世界范圍的廣泛關(guān)注,隨后的研究還發(fā)現(xiàn),IL-28B多態(tài)性還和CHC自發(fā)病毒自然清除療效預(yù)測及預(yù)后相關(guān)。IL-28B基因位于19號染色體上,IL-28B基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotide Polymorphism,SNP)rs12979860CC基因型rs8099917TT基因型和rs12980275AA基因型與CHC有高度相關(guān)性,在CHC的預(yù)后判斷和個體化治療方面有較大的應(yīng)用價值。
一、IL-28B基因的基本結(jié)構(gòu)
2003年,ZymoGenetics公司的研究人員發(fā)現(xiàn),位于19號染色體的某一基因群上有IL-28B基因組,IL-28B基因由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成,其與IL-29基因共享若干啟動子[6],其編碼產(chǎn)物屬III型干擾素家族成員IFN-λ3。其編碼基因是由IL-28B基因上游變異形成的。干擾素可分為I型II型和III型,I型干擾素包括IFN-α、IFN-β等,II型干擾素只有IFN-γ,III型干擾素包括:IL-29(IFN-λ1)、IL-28A(IFN-λ2)、IL-28B(IFN-λ3)。近期又發(fā)現(xiàn)一種新的III型干擾素家族成員暫定義為IFN-λ4[7]。
二、IL-28B影響干擾素治療SVR的可能機制
目前對IL28B基因型與HCV抗病毒治療療效相關(guān)的機制尚未完全清楚??紤]可能與以下幾個方面相關(guān)。
(一)IFN-λ3的表達水平變化
III型干擾素與I型干擾素相同主要由抗原提呈細胞表達,如巨噬細胞和樹突狀細等,III型干擾素具有不同于I型干擾素的結(jié)構(gòu)、基因及細胞膜受體,但同樣能夠激活JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,并產(chǎn)生與I型干擾素相類似的抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)效應(yīng)。III干擾素由病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生,目前已經(jīng)明確III型干擾素在體內(nèi)和體外都具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒效能,并且可以促進IFN-α的產(chǎn)生[8]。它們的功能性受體復(fù)合物是由IL10R2和IF-NLR1兩條不同鏈組成的異二聚體[9],干擾素與受體結(jié)合后,誘導(dǎo)受體異二聚體化,激活Jak-Stat信號途徑,通過Jak-1和Tyk-2激酶,使Stat2和Stat1磷酸化,進而激活干擾素刺激基因3(interferon stimulated genefactor 3,ISGF3)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,最終激活大量干擾素激活基因的表達從而發(fā)揮其抗病毒作用[10,11]。III型干擾素與IFN-α產(chǎn)生的細胞內(nèi)效應(yīng)相似,但可能它的受體表達比較局限,所以特異性更強。這也提示,同IFN-α相比較,IFN-λ3導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)可能會顯著減少。[12]一項有關(guān)PEG-IFN-k1(IL-29)治療I型HCV感染患者的研究支持這個假設(shè),該研究表明[13],低劑量的藥物具有明顯的抗病毒作用同時病人的耐受性較好,但是該研究樣本量較小,仍需要大規(guī)模雙盲研究來進一步評價III型干擾素治療HCV的安全性和有效性。由于IFN-λ3具有明確的抗病毒作用,而編碼IFN-λ3的IL-28B的單核苷酸多態(tài)性可能使IFN-λ3表達發(fā)生變化,從而使差異HCV自發(fā)清除和干擾素應(yīng)答能力發(fā)生變化。
(二)IL-28B轉(zhuǎn)錄表達過程差異
Tanaka等[14]報道顯示,在rs8099917基因TT型的人群中,檢測到的IL-28BmRNA水平遠高于非TT型人群,這與Suppiah等[15]研究結(jié)果 相似。但是,Ge等[5]在研究了健康人群的PBMC中IL-28Bm RNA的表達水平,并未發(fā)現(xiàn)不同IL-28Brs12979860基因型之間存在顯著性差異。目前的研究發(fā)現(xiàn),抗病毒治療前患者的肝內(nèi)干擾素刺激基因(interferonstimulated genes,ISGs)表達水平與其IL-28B基因多態(tài)性有一定的相關(guān)性。非保護性SNP基因型患者SVR低于保護性SNP基因型患者,但后者肝組織活檢中ISGs表達卻低于前者[16-18]。因而推斷IL28B基因的遺傳變異可能通過調(diào)節(jié)肝臟對HCV的固有免疫反應(yīng),致使患者在接受外源性干擾素治療時出現(xiàn)不同的ISGs反應(yīng),這可能是IL28B基因CC型患者更易達到SVR的原因之一。已有SNP與抗HCV療效作用機制的相關(guān)研究中,還存在另一看似矛盾的結(jié)論:人們發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢SNP基因型患者往往伴有更高的病毒載量,而高病毒載量是獨立的低SVR預(yù)測指標(biāo)。有人認(rèn)為是由于優(yōu)勢SNP基因型患者低病毒載量的人群更易自發(fā)清除,從而出現(xiàn)選擇偏倚所致。[19]
(三)血脂代謝的影響
目前國內(nèi)外的相關(guān)研究顯示,IL28B基因型的多態(tài)性可能作用于血脂代謝過程中某些環(huán)節(jié)從而影響了HCV的療效,Tillmann HL等研究發(fā)現(xiàn)可能與血漿低密度脂蛋白膽固醇相關(guān),提示IL28B基因型也可能通過低密度脂蛋白的配體-受體系統(tǒng)來影響患者的抗病毒療效[20-23]。
盡管如此,有關(guān)IL28B的SNP影響抗HCV療效的相關(guān)機制仍需進一步的深入研究。
三、IL-28B基因多態(tài)性與丙型病毒性肝炎感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)系
(一)IL-28B基因多態(tài)性影響HCV的自然清除
HCV感染自發(fā)清除率低,50%~90%的急性丙型肝炎會發(fā)展為慢性丙型肝炎[24]。研究發(fā)現(xiàn),IL-28Brsl2979860、rs8099917與HCV感染的自發(fā)清除有關(guān)。Thomas[25]等對不同種族HCV患者的rsl2979860進行基因型分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因型CC與HCV的自然清除相關(guān)。rsl2979860位點CC基因型患者的HCV自發(fā)清除率是CT型和TT型的3倍;非裔感染者的自發(fā)清除率遠低于歐裔感染者。后續(xù)的其他一些研究中也均發(fā)現(xiàn)SNP的CC型在自愈HCV感染者中具有較高頻率[26,27]。Rauch[28]等對567例慢性丙型肝炎患者、448例HCV/HIV感染者及347例自發(fā)清除患者進行分析,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs8099917TT基因型在自發(fā)清除、治療清除及治療失敗中的比例分別為76%、68%和43%,含GT和GG基因型的患者慢性化的概率明顯高于含TT基因型的患者,等位基因G的存在增加了慢性化的危險性。我國部分學(xué)者認(rèn)為rs12980275A/A型與我國漢族人群中HCV自發(fā)清除存在相關(guān)性[29]。叢瑞等[30]在中國人群中也做了相似的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-28B基因多態(tài)性與我國HCV感染者自發(fā)清除無顯著相關(guān)性。雖然IL-28B基因多態(tài)性可能可以預(yù)測HCV自發(fā)清除率,但仍有其他的影響因素存在,因此需要進一步深入研究。
同時部分研究發(fā)現(xiàn)對HCV患者具有保護作用的C等位基因型在人群中分布并不相同,在亞洲人群中分布頻率最高,美洲次之,非洲最低[28,31,32]。這也部分解釋了HCV的自然清除率存在種族差異的原因。
(二)IL-28B基因多態(tài)性對HCV抗病毒治療后的影響
1.IL-28B基因多態(tài)性與HCV不同基因型之間治療應(yīng)答的關(guān)系
宿主自身的遺傳差異是影響HCV臨床感染轉(zhuǎn)歸的一個重要因素。目前大部分研究來自于HCV的GWAS與1型HCV感染者對干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后SVR與NVR之間的比較。日本學(xué)者TanakaY[14]等對141名使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療的基因1型HCV感染患者以及由172名日本患者組成的重復(fù)隊列進行GWAS研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與應(yīng)答相關(guān)的位點在IL-28B附近,其中rs12980275和rs8099917與SVR的相關(guān)性最大,同時他們認(rèn)為rs8099917是對治療效果預(yù)測最有意義的位點。Fattovich等[33]認(rèn)為rs12980275AA與1型HCV的RVR相關(guān),而Venegas等[34]則認(rèn)為其與1型HCV感染者的SVR相關(guān)。IL-28B基因型還能夠預(yù)測未獲得RVR的基因2、3型丙型肝炎患者的SVR。Mangia等[35]對高加索裔2、3型丙型肝炎患者進行研究時發(fā)現(xiàn)IL28Brs12979860基因型與未獲得RVR的HCV患者的SVR相關(guān),CC型與TT型持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為87%和29%;而已獲得SVR的不同IL-28B基因型的HCV患者中并無上述差異。而另外一些研究者認(rèn)為rs8099917與HCV基因2、3型肝炎患者的RVR相關(guān)。Moghaddam等[36]針對281例3型HCV患者的研究獲得了類似結(jié)論:保護性的rsl2979860CC基因型或rs8099917TT基因型的患者更易獲得RVR,而不同基因型患者的SVR并無明顯差異。Asselah等[37]發(fā)現(xiàn)rsl2979860不同的基因型與4型HCV感染預(yù)后顯著關(guān)聯(lián),CC、CT和TT型的SVR率分別為81.8%、46.5%和29.4%,DeNicola等[38]人做了相關(guān)研究后也得出相似的結(jié)果。而Antaki[39]等則發(fā)現(xiàn)1128B多態(tài)性與5型HCV感染的SVR無關(guān)聯(lián)。
綜上所述,IL28B多態(tài)性與1型、2型及4型HCV感染應(yīng)答之間的關(guān)系密切,而與3型HCV和5型HCV感染應(yīng)答之間則傾向于無明顯關(guān)聯(lián),但仍需進一步大樣本的確診實驗。這一事實顯示了病毒自身因素在感染轉(zhuǎn)歸中同樣發(fā)揮著非常重要的作用。
2.IL-28B基因多態(tài)性與HCVRNA水平、病毒動力學(xué)、肝功能之間的關(guān)系
Ge等[5]發(fā)現(xiàn)rsl2979860的C等位與HCVRNA高水平相關(guān),盡管這種差異較小,但仍具統(tǒng)計學(xué)意義,除基線HCVRNA水平外,干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后的病毒動力學(xué)也與IL28B多態(tài)性有關(guān)。Tompson等[40]發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療2周后rsl2979860CC型HCVRNA水平減少幅度最大。Rembeck等[41]在高加索人3型HCV感染者中發(fā)現(xiàn),rsl2979860CC型與高水平ALT、基線病毒高載量相關(guān),同時明顯存在的脂肪變及匯管區(qū)炎癥,但在2型HCV感染者中未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。
因此,我們可以看到SVR關(guān)聯(lián)的基因型的HCVRNA往往水平較高,同時經(jīng)治療后HCV RNA下降的幅度也較大,其中部分研究發(fā)現(xiàn)IL28B多態(tài)性與患者肝功能異常存在關(guān)聯(lián),SVR關(guān)聯(lián)的基因型出現(xiàn)肝功能明顯異常,提示肝細胞損害明顯。
3.IL-28B基因多態(tài)性與血脂代謝之間的關(guān)系
目前有關(guān)IL-28B基因多態(tài)性聯(lián)合血脂水平對HCV感染轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究仍非常少,部分國外的研究已經(jīng)顯示出IL28B通過對脂代謝的相關(guān)環(huán)節(jié)發(fā)生作用從而影響HCV感染最終的轉(zhuǎn)歸,但具體的機制目前尚不清楚。
Clark等[42]認(rèn)為rs12980275與1型HCV感染者治療前的低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoproteincholesterol,LDLC)水平相關(guān)。rs12980275A/G型患者治療前LDL-C水平>130mg/dl,HCVRNA≤60mIU/mL,預(yù)期治愈率可達80%以上,而達不到這兩個標(biāo)準(zhǔn)時,則SVR<35%。同時經(jīng)治后的LDL-C水平不能用來預(yù)測治愈率。Saito等[43]研究發(fā)現(xiàn)1b型HCV感染的高病毒載量者rs8099917TT型與高水平低密度脂蛋白(LDL)明顯相關(guān)。Ohnishi等認(rèn)為[44]rs8099917還與HCV患者肝脂肪變性有關(guān)聯(lián)。Yoshio等[45]研究表明,rs809991TT應(yīng)答基因型與高水平的ApoB-100和LDL-C密切相關(guān)。rs8099917是與脂蛋白代謝獨立的相關(guān)因素。
另外,亦有許多文獻報道了IL-28B對HCV感染者肝纖維化進展的影響,但尚未得出一致結(jié)論,仍需進一步探索。近年來,隨著蛋白酶抑制劑等小分子直接抗病毒藥物的應(yīng)用,既往接受單純標(biāo)準(zhǔn)治療療效不佳的1型HCV感染者,使用蛋白酶抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案,甚至蛋白酶抑制劑聯(lián)合利巴韋林,都有獲得較好療效的報道[46,47]。
綜上所述,IL-28B基因多態(tài)性與慢性HCV感染治療應(yīng)答及預(yù)后密切相關(guān),并且已取得了很多研究成果,但對于具體的作用機制的仍無統(tǒng)一解釋。因此IL-28B基因可以作為一個獨立因素預(yù)測干擾素治療的應(yīng)答情況,但是顯然單獨利用IL-28B基因型對HCV感染轉(zhuǎn)歸進行預(yù)測是不完善的,仍需進行更多深入且高信度的臨床與基礎(chǔ)研究,以明確其真正的機制。同時IL-28B多態(tài)性與血脂聯(lián)合對HCV治療后應(yīng)答情況的預(yù)測是一個值得研究的新的靶點。
1 Ghany MG,Strader DB,Thomas DL,et al.Diagnosis,management,and treatment of hepatitis C:an update.Hepatology,2009,49:1335-1374.
2 徐東平,李進.慢性丙型肝炎抗病毒治療研究最新進展.傳染病信息,2013(01).
3 Zeuzem S,Berg T,Moeller B,et al.Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C.J Viral Hepat,2009,16:75-90.
4 Hwang SJ,Lee SD.Hepatic steatosis and hepatitis C:Still unhappy bedfellows.J Gastroenterol Hepatol,2011,26 Suppl 1:96-101.
5 Ge D,F(xiàn)ellay J,Thompson AJ,et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance.Nature,2009,461:399-401.
6 孫艷麗,李金明.IL-28b基因多態(tài)性檢測與慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的個體化治療.分子診斷與治療雜志,2012(05).
7 Prokunina-Olsson L,Muchmore B,Tang W,et al.A variant upstream of IFNL3(IL28B)creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus.Nat Genet,2013,45:164-171.
8 Ank N,West H,Bartholdy C,et al.Lambda interferon(IFN-lambda),a type III IFN,is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo.J Virol,2006,80:4501-4509.
9 Kotenko SV,Gallagher G,Baurin VV,et al.IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex.Nat Immunol,2003,4:69-77.
10 Marcello T,Grakoui A,Barba-Spaeth G,et al.Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics.Gastroenterology,2006,131:1887-1898.
11 Ank N,Iversen MB,Bartholdy C,et al.An important role for type III interferon(IFN-lambda/IL-28)in TLR-induced antiviralactivity.J Immunol,2008,180:2474-2485.
12Muir AJ,Shiffman ML,Zaman A,et al.Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection.Hepatology,2010,52:822-832.
13 曾艷麗,康誼,尚佳.丙型肝炎病毒感染與IL-28B基因多態(tài)性研究進展.中國病毒病雜志,2013(05).
14 Tanaka Y,Nishida N,Sugiyama M,et al.Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C.Nat Genet,2009,41:1105-1109.
15 Suppiah V,Moldovan M,Ahlenstiel G,et al.IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy.Nat Genet,2009,41:1100-1104.
16 Urban TJ,Thompson AJ,Bradrick SS,et al.IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferonstimulated genes in patients with chronic hepatitis C.Hepatology,2010,52:1888-1896.
17 Honda M,Sakai A,Yamashita T,et al.Hepatic ISG expression is associated with genetic variation in interleukin 28B and the outcome of IFN therapy for chronic hepatitis C.Gastroenterology,2010,139:499-509.
18 Dill MT,Duong FH,Vogt JE,et al.Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C.Gastroenterology,2011,140:1021-1031.
19 魏陽,史昌河,閆杰.IL-28B基因多態(tài)性在丙型病毒性肝炎中的臨床意義.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2014(06).
20 Li JH,Lao XQ,Tillmann HL,et al.Interferon-lambda genotype and low serumLow-density lipoprotein cholesterol levels in patients with chronic hepatitis C infection.Hepatology,2010,51:1904-1911.
21 Pineda JA,Caruz A,Di Lello FA,et al.Low-density lipoprotein receptor genotyping enhances the predictive value of IL28B genotype in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients.AIDS,2011,25:1415-1420.
22 Tillmann HL,Patel K,Muir AJ,et al.Beneficial IL28B genotype associated with lower frequency of hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis C.J Hepatol,2011,55:1195-1200.
23Aizawa Y,Yohizawa K,Aida Y,et al.Genotype rs8099917 near the IL28B gene and amino acid substitution at position 70 in the core region of the hepatitis C virus are determinants of serum apolipoprotein B-100 concentration in chronic hepatitis C.Mol Cell Biochem,2012,360:9-14.
24 EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection.J Hepatol,2014,60:392-420.
25 homas DL,Thio CL,Martin MP,et al.Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus.Nature,2009,461:798-801.
26 Montes-Cano MA,Garcia-Lozano JR,Abad-Molina C,et al.Interleukin-28B genetic variants and hepatitis virus infection by different viral genotypes.Hepatology,2010,52:33-37.
27 Rembeck K,Alsio A,Christensen PB,et al.Impact of IL28B-related single nucleotide polymorphisms on liver histopathology in chronic hepatitis C genotype 2 and 3.PLoS One,2012,7:e29370.
28 Rauch A,Kutalik Z,Descombes P,et al.Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure:a genome-wide association study.Gastroenterology,2010,138:1338-1345,1341-1345.
29 Rao HY,Sun DG,Jiang D,et al.IL28B genetic variants and gender are associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection.J Viral Hepat,2012,19:173-181.
30 叢瑞,佟小非,劉三都,等.白細胞介素28B(IL-28B)基因多態(tài)性與丙型肝炎病毒(HCV)感染者自發(fā)清除的相關(guān)性.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012(03).
31 Suppiah V,Moldovan M,Ahlenstiel G,et al.IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy.Nat Genet,2009,41:1100-1104.
32 Montes-Cano MA,Garcia-Lozano JR,Abad-Molina C,et al.Interleukin-28B genetic variants and hepatitis virus infection by different viral genotypes.Hepatology,2010,52:33-37.
33 Fattovich G,Covolo L,Bibert S,et al.IL28B polymorphisms,IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C.Aliment Pharmacol Ther,2011,33:1162-1172.
34 Venegas M,Villanueva RA,Gonzalez K,et al.IL28B polymorphisms associated with therapy response in Chilean chronic hepatitis C patients.World J Gastroenterol,2011,17:3636-3639.
35 Mangia A,Thompson AJ,Santoro R,et al.An IL28B polymorphism determines treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virologic response.Gastroenterology,2010,139:821-827,821-827.
36 Moghaddam A,Melum E,Reinton N,et al.IL28B genetic variation and treatment response in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection.Hepatology,2011,53:746-754.
37 Asselah T,De Muynck S,Broet P,et al.IL28B polymorphism is associated with treatment response in patients with genotype 4 chronic hepatitis C.J Hepatol,2012,56:527-532.
38 De Nicola S,Aghemo A,Rumi MG,et al.Interleukin 28B polymorphism predicts pegylated interferon plus ribavirin treatment outcome in chronic hepatitis C genotype 4.Hepatology,2012,55:336-342.
39 Antaki N,Bibert S,Kebbewar K,et al.IL28B polymorphisms predict response to therapy among chronic hepatitis C patients with HCV genotype 4.J Viral Hepat,2013,20:59-64.
40 Thompson AJ,Muir AJ,Sulkowski MS,et al.Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus.Gastroenterology,2010,139:120-129.
41 Rembeck K,Alsio A,Christensen PB,et al.Impact of IL28B-related single nucleotide polymorphisms on liver histopathology in chronic hepatitis C genotype 2 and 3.PLoS One,2012,7:e29370.
42 Clark PJ,Thompson AJ,Zhu M,et al.Interleukin 28B polymorphismsare the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response.J Viral Hepat,2012,19:332-340.
43 Saito H,Ito K,Sugiyama M,et al.Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients.Hepatol Res,2012,42:958-965.
44 Ohnishi M,Tsuge M,Kohno T,et al.IL28B polymorphism is associated with fatty change in the liver of chronic hepatitis C patients.J Gastroenterol,2012,47:834-844.
45 Yoshizawa K,Abe H,Aida Y,et al.Serum apolipoprotein B-100 concentration predicts the virological response to pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotype 1b.J Med Virol,2013,85:1180-1190.
46 Jacobson IM,Mc Hutchison JG,Dusheiko G,et al.Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.N Engl J Med,2011,364:2405-2416.
47 Bacon BR,Gordon SC,Lawitz E,et al.Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.N Engl J Med,2011,364:1207-1217.
2015-05-28)
(本文編輯:賴榮陶)
國家十二五課題新藥創(chuàng)制重大專項(RCCT11044)
201508 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心
陳曉蓉,Email:xiaorong3chen@163.com