張凌云 許國雄

·綜述·

維生素代謝水平對肝癌的影響

張凌云 許國雄

我國是肝癌高發(fā)生率國家之一，晚期肝癌死亡率極高，針對肝癌晚期的治療并沒有減低肝癌患者死亡率，也未能有效地緩解病人的臨床癥狀。臨床工作偏重于常規(guī)物質的檢測與補充，往往忽略了維生素的檢測及在肝癌輔助治療中的作用。本文將針對維生素的代謝水平在肝癌發(fā)生發(fā)展及治療中的研究做一綜述，希望可以對未來的肝癌的臨床治療給予一些啟示。

一、肝癌現(xiàn)狀

肝癌是第五大常見的腫瘤，由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的感染增多而呈逐年上升趨勢［1］。據(jù)統(tǒng)計約54％肝癌發(fā)生在中國［2］。雖然針對肝癌的治療有了長足的進步，但是肝癌死亡率仍然很高，5年生存率不足15％［3］。其原因除了晚期肝癌病人的復發(fā)和轉移外，很大程度上是由于患者出現(xiàn)嚴重的營養(yǎng)不良和代謝紊亂，甚至是惡液質，但是臨床偏重于蛋白等的檢測，往往忽略了維生素的檢測。

二、維生素概論

維生素是生物的生長和代謝所必需的微量有機物，分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩類。前者包括維生素A、D、E、K等，后者有維生素B1（硫胺素）、B2（核黃素）、B6、B12、泛酸、葉酸、尼克酸、生物素和維生素C。有流行病學資料顯示機體的營養(yǎng)狀況與腫瘤的病因與發(fā)病機制有關，不同的營養(yǎng)狀況既可以促進腫瘤的發(fā)生，也可以抑制腫瘤的發(fā)生［4，5］。

三、各類維生素在肝癌中的研究

（一）脂溶性維生素與肝癌

1.維生素A（VA）VA與視力、免疫功能、細胞生長和分化有關［6］。早在1983年研究者發(fā)現(xiàn)VA可以通過結合黃曲霉素B1基因引起相關酶的改變進而導致肝癌和結腸癌［7］。最新研究顯示VA的紊亂可以導致肝癌、肺癌、乳腺癌的發(fā)生［8］。視黃酸受體可以調控VA的代謝產(chǎn)物（視黃酸）的多效反應，而視黃酸受體γ的過度表達可通過PI3K/Akt和NF-κB信號轉導通路促進肝癌細胞的增殖［9］。

2.維生素D（VD）VD是一種甾體類化合物，主要的生理作用是調控礦物質和骨質平衡［10］。VD可以通過外部吸收（VD2）和光照后經(jīng)膽固醇合成得到補充（VD3）［11］，VD活化的第一步是在肝臟中羥基化形成25-羥基維生素D3［12］，1，25-二羥基維生素D3是VD的最佳活性形式，主要在腎臟中合成［13］。一項針對肝癌和慢性肝病的長達22年的大規(guī)模病例對照研究顯示基線VD水平的不同引起的肝癌發(fā)生率不同：基線高VD水平（＞1.485mmol/L）的病人血漿25-羥基維生素D3的濃度與肝癌發(fā)生率呈負相關（Q4vs.Q1，OR=0.43，95％CI=0.21～0.89），但在基線低VD水平組（＜1.485mmol/L）卻沒有這種關系；對于慢性肝病病人的致死率卻與基線低VD水平無顯著聯(lián)系，而高血漿25-羥基維生素D3與慢性肝臟疾病的低死亡率呈顯著相關（Q4vs.Q1，OR=0.34，95％CI=0.21-0.55）［14］。

VD3可通過結合核因子、維生素D受體［10，15］等起到抑制細胞增殖、抗血管發(fā)生、促凋亡和免疫調控的作用［15-17］。維生素D的缺乏和/或維生素D受體的異?？梢鸶伟┑陌l(fā)生和發(fā)展［18］。已有文獻證實1，25-二羥基維生素D3可通過誘導細胞周期阻滯［19］、抑制肝癌細胞的增殖［20］，但大量應用后引起的血鈣紊亂則限制了1，25-二羥基維生素D3在臨床中的應用。經(jīng)改良后，1，25-二羥基維生素D3類似物如EB1089、CB1093和MART-10同樣具有抑制肝癌細胞增殖的作用，還有效避免了血鈣紊亂的發(fā)生［21，22］。另有報道顯示EB1089還可通過誘導凋亡進而抑制肝癌的增殖［23］。檢測血25羥基維生素D3濃度低于50nmol/L視為維生素D缺乏，被認為存在肝癌發(fā)生風險，但出乎意料的是高濃度的血25羥基維生素D3并不一定會減少肝癌發(fā)生的風險［24］。

一項針對終末期肝病等待肝移植的99例病人的研究顯示88％患者存在維生素D不足或缺乏［25］，可致骨質異常?？梢奦D與肝臟功能息息相關，肝臟功能差可致VD吸收合成障礙，而VD的不足又可進一步導致肝功能惡化。

3.維生素E（VE）VE是有效的抗氧化劑，可以保護細胞的結構和功能，抵抗自由基的侵害；同時也被認為參與信號轉導通路和基因表達的調控［26］。一項針對中國人群的大規(guī)模隨訪研究顯示食物吸收的VE和補充物來源的VE與肝癌發(fā)生風險呈負相關（HR=0.52，95％CI=0.30to0.90），在女性中更明顯（HR=0.41，95％CI=0.18to0.96）［27］。CalvisiDF等在轉基因小鼠中發(fā)現(xiàn)VE可通過抑制一氧化氮合酶和NADPH酶相關的活性氧的產(chǎn)生［28］，誘導染色質損傷［29］，抑制肝癌的進一步發(fā)生，這意味著VE可用于肝癌的預防。

4.維生素K（VK）VK最為熟知的功能是作為γ-谷氨酸羧化酶的輔酶，參與將轉錄后剩余的與蛋白結合的谷氨酸殘基轉化為γ-羧基谷氨酸［30］。VK缺乏誘導的凝血素增高可以作為診斷肝細胞肝癌的標志物［31］及預測肝細胞肝癌復發(fā)［32］。VK2和VK3可分別通過誘導凋亡并激活MEK/ERK信號轉導通路［33］，調控自噬［34］及激活細胞色素P450［35］抑制肝癌細胞的增殖［36］。另有研究者認為低水平VK的攝入可增加患骨質疏松癥的風險，VK2（45mg/day）可作為預防骨質流失和脊柱骨質的保護劑［37］。前述VD也可影響骨質，可見脂溶性維生素不足或缺乏使晚期肝癌患者發(fā)生骨折風險升高。

（二）水溶性維生素與肝癌

1.維生素B（VB）對B族維生素與肝癌的研究最多的是VB6和VB12。針對104位原發(fā)性肝癌患者治療后1個月的臨床隨訪研究顯示，給予VB6（50mL，QD）聯(lián)合斑蝥酸鈉的治療組較單用斑蝥酸鈉的對照組需要重新治療的例數(shù)明顯減少（P=0.01），治療效果和影像學下肝癌的形態(tài)維持更好（P＜0.05）。但是令人遺憾的是3個月的隨訪并沒有明顯差別［38］。提示VB6僅僅能在短時間內輔助加強治療效果，其本身無治療作用。

早在1946年Copeland和Salmon發(fā)現(xiàn)甲基供體（包括VB12）的缺乏可誘導嚙齒動物肝癌的發(fā)展［39］，這些缺少的甲基供體可以通過改變脂類代謝、氧化應激反應、降解一碳單位等［40］作為癌基因或輔助癌基進而導致腫瘤的發(fā)生［41］。VB12及葉酸的異?？梢餌NA甲基化的異常而誘導肝細胞癌變［42］。Lildballe報道了一名15歲患纖維板層肝細胞肝癌的男孩，得出血漿VB12結合蛋白鈷胺素可作為此類疾病的進展標志物［43］；同樣，在日本的一例手術后復發(fā)的纖維板層肝細胞肝癌的病理報道中作者也得出升高的VB12的結合容積可以作為此病的標志物［44］；但是VB12在肝癌中是否可作為標志物并沒有系統(tǒng)性研究。直到2014年Simonsen等進行了較大規(guī)模（273例）的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)維生素B12及B12相關蛋白在慢性肝病和肝細胞肝癌中表達均較正常人群高，雖然作者得出結論認為VB12及相關蛋白的增高不能最為生物標志物來區(qū)分肝細胞肝癌及慢性肝病，但是在區(qū)分肝臟是否異常上仍有一定的臨床應用價值［45］。在一項對于肝細胞肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)Child-Turcot Pugh score（CTP分級）評分等級的高低與VB12的水平呈正相關（P=0.016）［46］。

2.維生素C（VC） Zhang等［27］針對國人的一項研究顯示補充物來源的VC可增加肝癌的發(fā)生風險（HR=1.96，95％ CI=1.29 to 2.98），而食物中的VC卻與肝癌發(fā)生風險無關。一些研究顯示VC 可抑制肝癌的發(fā)生［47］，也有報道兩者無關［48］。Zhang等［27］同時也發(fā)現(xiàn)入組時既患散發(fā)肝癌和有家族史的肝癌患者VC水平高，原因可能是這些患者更容易額外補充維生素C，這也可解釋之前作者曾描述的VC會增加肝癌風險。

四、總結與展望

綜觀上述研究，在肝癌患者中各類維生素往往是缺乏的，所以晚期肝癌患者的營養(yǎng)匱乏并不僅僅表現(xiàn)白蛋白、血紅蛋白等的減少。在實際臨床工作中，常規(guī)補充血漿、白蛋白并不能滿足機體對維生素等物質的需求，而即使臨床醫(yī)生給予患者復合維生素或單一維生素的補充，也往往不能滿足機體的需要量。有文獻顯示血管的生成可受 VB6（吡哆醇和吡哆醛）的影響，高濃度 VB6可抑制血管的生成，而在腫瘤的發(fā)展中有大量的血管形成［49］，肝癌患者往往維生素缺乏，從此角度考慮，只要患者腎功能正常即可給予大量水溶性維生素B6的補充，有可能起到抑制腫瘤血管增生的作用。

可見，維生素代謝與肝癌息息相關，檢測患者維生素水平，系統(tǒng)性的研究、了解維生素的作用機制，有助于對肝癌進行更為有效預防及治療。

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2015-04-11）

（本文編輯：馮珉）

201508復旦大學腫瘤學碩士研究生（張凌云）；復旦大學附屬金山醫(yī)院中心實驗室（許國雄）

許國雄，Email：guoxiong.xu@fudan.edu.cn