鄭冊　卓蘊慧

·講座·

對乙酰氨基酚引起的肝衰竭

鄭冊卓蘊慧

急性肝衰竭（ALF）為大多數(shù)肝病的嚴(yán)重結(jié)局，病因多樣，其中對乙酰氨基酚是重要的致病原因。對乙酰氨基酚是大多數(shù)非處方感冒藥的主要成分，患者容易自行加大用藥劑量、或多個同成分藥物重疊使用，或長期過量服用。在歐美國家，對乙酰氨基酚是導(dǎo)致急性肝衰竭的首要原因，在我國，對乙酰氨基酚引起的肝衰竭也是僅次于乙型肝炎病毒的重要因素。急性肝衰竭是肝細(xì)胞大量死亡，其特點是發(fā)病突然，死亡率高，目前缺乏有效的治療手段，往往依賴于肝移植，但又受到肝源缺乏，費用高昂等因素的限制。因此加強流行病學(xué)調(diào)查、探索發(fā)病機制、治療新措施具有重要的臨床意義。

一、病因和流行病學(xué)

（一）病因病機

對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又名撲熱息痛，屬于解熱鎮(zhèn)痛藥，是大多數(shù)常用的緩解感冒癥狀藥的主要成分。由于其屬于家用常備的非處方藥，很容易因同類藥物重復(fù)使用導(dǎo)致劑量疊加或者單種藥物長期服用，導(dǎo)致體內(nèi)對乙酰氨基酚積累過量，而造成肝組織損害（肝中心小葉壞死），嚴(yán)重者發(fā)展為肝衰竭危及生命［1］。

（二）流行病學(xué)

在臨床中，對乙酰氨基酚引起的肝衰竭，是所有急性肝衰竭的重要原因，在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因，其中對乙酰氨基酚最主要；在我國引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)，其中對乙酰氨基酚是主要藥物［2］。

急性肝衰竭（ALF）為大多數(shù)肝病的嚴(yán)重結(jié)局，雖然臨床不多見，但是缺乏有效的治療措施，死亡率高。我國肝衰竭的主要病因，也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因，是乙型肝炎病毒（HBV）感染，以慢加急性肝衰竭為主，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)。隨著乙型肝炎抗病毒治療的普及，HBV相關(guān)急性肝衰竭在減少，急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈下降趨勢；慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈上升趨勢［2］。另外據(jù)統(tǒng)計，在美國，急性肝衰竭的自然存活率約45％，肝移植的存活率25％，不移植而死亡的30％；兒童的死亡率稍低，自然恢復(fù)（56％）和移植（31％）［3］。

二、中毒機制

（一）代謝飽和

對乙酰氨基酚胃腸道吸收迅速，口服治療量后30～120 min血藥濃度就達(dá)到高峰值。在治療劑量時，大部分對乙酰胺基酚，約90％在UDP一葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸和硫酸物結(jié)合，由腎臟代謝形成無毒的代謝產(chǎn)物從尿液中排出，約5％未參與代謝的APAP則以原形從尿液中排出；余下的僅2％～4％則被肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（主要是CYPl A2和CYP2E）代謝，在NADPH存在下，APAP可轉(zhuǎn)化為肝毒性中間產(chǎn)物N一乙酰一對一苯醌亞胺NAPQI，與谷胱甘肽結(jié)合。當(dāng)谷胱甘肽消盡后，未結(jié)合的代謝毒物與肝臟中的酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)蛋白結(jié)合，形成毒性產(chǎn)物，導(dǎo)致肝細(xì)胞中毒損傷或壞死。［1］

（二）細(xì)胞凋亡

肝衰竭的細(xì)胞凋亡途徑是通過高度管制的介導(dǎo)序列步驟-Caspases的激活-而完成的。Caspases是一組天門冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶（Cysteine proteases），這一酶家族的重要共同點是能特異性斷開天冬氨酸殘基后的肽鍵。在凋亡信號的作用下，Caspases發(fā)生逐級水解活化，最后裂解細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，使細(xì)胞分解，從而引起凋亡［4］。caspase-8是最上游的caspase細(xì)胞凋亡信號級聯(lián)，它可以被Fas受體復(fù)合物（DISC，F(xiàn)as誘導(dǎo)的急性肝衰竭的關(guān)鍵誘導(dǎo)物）的死亡結(jié)構(gòu)域直接激活。caspase-8可以直接激活中心效應(yīng)酶caspase-3，或者，caspase-3也可以被線粒體途徑的caspase-9激活，其中，caspase-8是裂解BH3相互作用死亡結(jié)構(gòu)域的激動劑［5］。因此，caspase-3在內(nèi)外細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，是一個關(guān)鍵的下游效應(yīng)蛋白酶，被認(rèn)為是減少肝損傷的目標(biāo)蛋白［］。

（三）免疫機制

生理狀態(tài)下，肝臟的固有免疫細(xì)胞是肝臟的保護(hù)系統(tǒng)，可以吞噬或直接殺傷外源性致病物，使內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)態(tài)；在急性肝衰竭時，機械屏障、微生物屏障和免疫屏障均有破壞，免疫細(xì)胞會直接攻擊病毒感染或受損的肝細(xì)胞，或分泌炎癥因子，造成繼發(fā)性炎癥或損傷。NK細(xì)胞會引起趨化因子（如趨化因子受體CxCR3及其配體CxCL10）的過度釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴大，加劇肝細(xì)胞的損傷。急性肝衰竭（ALF）病例中，約有60％發(fā)生全身炎癥相關(guān)聯(lián)反應(yīng)綜合征（SIRS）［7］，死亡率明顯增高，SIRS的激發(fā)與Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)和功能上調(diào)高度相關(guān)。Toll樣受體4（TLR4）是肝臟巨噬細(xì)胞枯否氏細(xì)胞（KC，Kupffer cells）上一個跨膜蛋白，在肝細(xì)胞損傷的先天免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，被認(rèn)為與內(nèi)毒素（脂多糖；LPS）、LPS-CD14復(fù)合體、巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)和促炎細(xì)胞因子的釋放有關(guān)［8，9］，并且可以識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損害相關(guān)分子模式（DAMPS）［10］。另外，肝臟受到免疫損傷時，容易形成內(nèi)毒素血癥，從而激活肝臟內(nèi)外單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放多種促炎細(xì)胞因子，加重肝臟損害。在急性肝衰竭時，短時間透明質(zhì)酸內(nèi)顯著升高［11］，導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子分泌，如白介素1b（IL-1β），白細(xì)胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF）-α［12］。這些相同的促炎細(xì)胞因子已被證實參與急性肝衰竭的發(fā)生［13，14］。有些藥物分子作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合成為全抗原，也會引起免疫反應(yīng)，如腸內(nèi)Slg A、固有層漿細(xì)胞胞漿內(nèi)Ig A和腸上皮細(xì)胞漿分泌小體（SC）在急性肝衰竭時明顯下降［15］。

（四）基因表達(dá)

在肝衰竭的機理中，基因的表達(dá)和激活也被證實是重要的因素，比如，Wilson病的ATP7B基因表達(dá)異常，與肝衰竭的發(fā)生高度相關(guān)［15］。相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果還比較缺乏，有待更深入的研究。

三、治療手段

肝衰竭目前還缺乏療效確切的治療手段，主要依靠肝移植、人工肝、對癥治療、以及中醫(yī)藥治療。

（一）綜合治療

1.一般治療：包括臥床休息、病情檢測、腸道營養(yǎng)、糾正低蛋白血癥、血氣檢測、消毒隔離等。

2.病因治療：停用對乙酰氨基酚成分藥物，避免使用對乙酰氨基酚藥物，及早應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸治療，APAP在4 h之內(nèi)，在給予NAC之前應(yīng)先口服活性肽（I）。攝人大量APAP的患者，血清藥物濃度或轉(zhuǎn)氨酶升高提示即將或已經(jīng)發(fā)生了肝損傷，應(yīng)立即給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）。懷疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用NAC。對于非APAP引起的急性肝衰竭患者，應(yīng)用NAC亦可改善結(jié)局。另外，檢查基礎(chǔ)肝臟疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，根據(jù)情況應(yīng)用抗病毒、激素等治療。

（二）肝移植

肝移植是目前重癥肝衰竭唯一根治的手段，肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段。但是由于多種因素限制了其大范圍的應(yīng)用，發(fā)作急性，時間不允許；肝臟來源缺乏；價格昂貴；抗排異維持治療等。

（三）人工肝

人工肝支持是基于肝細(xì)胞的強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)。治療的目的是穩(wěn)定患者內(nèi)環(huán)境，幫助患者清除毒素，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和功能恢復(fù)，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或為肝移植贏得時間。人工肝支持目前可分為3類，即非生物型、生物型和混合型人工肝3種，根據(jù)臨床不同情況選用［16］。

（四）中醫(yī)藥

中醫(yī)藥對急性肝衰竭的治療雖然沒有得到廣泛的公認(rèn)，但是一些臨床經(jīng)驗對控制病情、較少并發(fā)癥以及降低死亡率都有一定的效果。比如用大黃成分的方劑灌腸等。

（五）并發(fā)癥治療

根據(jù)不同情況，對癥治療。（1）腦水腫；（2）肝性腦?。唬?）合并細(xì)菌或真菌感染；（4）低鈉血癥及頑固性腹水；（5）急性腎損傷及肝腎綜合征；（6）出血；（7）肝肺綜合征。

四、討論

對乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛類感冒藥的主要成分，屬于家用常備非處方藥，患者容易自行決定同時服用多種藥物，或加大劑量，或長期服用，導(dǎo)致多種同類藥劑量疊加，或者單種藥服用過量或積累引起急性藥物性肝衰竭。因此，臨床中應(yīng)該增加對含對乙酰氨基酚藥物的重視程度，加大對患者的宣傳告知。如避免含對乙酰氨基酚的藥物同時服用；服藥期間應(yīng)避免飲用含酒精的飲料；有肝病基礎(chǔ)或肝、腎功能不全者慎用；3歲以下兒童及新生兒因肝、腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免使用。對乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭目前尚缺乏有效治療途徑，因此，加強對乙酰氨基酚中毒機理和治療手段的研究具有重要的臨床意義；一方面，在原來研究的基礎(chǔ)上更深入的研究，另一方面，應(yīng)該積極拓展新領(lǐng)域和新方法的研究。動物試驗中，對乙酰氨基酚造模方法具有簡便、經(jīng)濟的特點，又是臨床中毒的同一個藥，接近臨床中毒機理，造模應(yīng)用較多。但是對乙酰氨基酚模型還存在多種因素限制，如種別差異、用藥途徑、用藥濃度以及溶解度低等因素。另外，中毒機理也有待進(jìn)一步的深入研究，特別是近年從細(xì)胞凋亡和免疫方面的研究較多，如Caspase、toll受體等。急性肝衰竭由于發(fā)病迅速，死亡率高，應(yīng)該掌握指證、把握時機，迅速采取措施，制定治療方案。除了基礎(chǔ)的綜合治療、對癥治療外，要及時制定肝移植或人工肝治療方案，此外，還要拓展治療手段，包括中醫(yī)藥、非藥物等治療手段。

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2015-04-23）

（本文編輯：馮珉）

國家“十二五”科技重大課題專項課題“慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”（2012ZX10005-005）

201203 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝炎科

卓蘊慧，Email：huihuiz1688@hotmail.com