劉源 萬(wàn)平　夏強(qiáng)

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挽救性肝移植的手術(shù)策略及療效

劉源 萬(wàn)平夏強(qiáng)

長(zhǎng)期以來(lái)，肝移植都被認(rèn)為是治療早期肝細(xì)胞癌的理想方案。通過(guò)移植，不僅能徹底去除原發(fā)腫瘤，也解決了潛在的肝硬化［1］。由于目前肝臟供體短缺，相當(dāng)一部分患者在等待肝源期間因出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或肝功能惡化而喪失了移植機(jī)會(huì)。因此，2000年Majno等人提出了挽救性肝移植（Salvage Liver Transplantation，SLT）的概念，即對(duì)肝功能處于代償期的肝癌患者，通過(guò)部分肝切的方式切除腫瘤病灶，通過(guò)術(shù)后密切隨訪，當(dāng)患者出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)或者肝功能惡化時(shí)再行肝移植術(shù)［2-4］。與在發(fā)現(xiàn)肝癌后直接行肝移植治療（Primary Liver Transplantation，PLT）相比，接受挽救性肝移植的病人可及時(shí)通過(guò)外科手術(shù)祛除病灶，從而一定程度上降低了患者對(duì)于供體器官的依賴(lài)，推遲了免疫抑制劑的使用，患者的生活質(zhì)量得以提高［5-7］。隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前肝功能和腫瘤情況評(píng)估水平的提高以及術(shù)后隨訪的完善，挽救性肝移植的手術(shù)方案逐漸成熟，患者長(zhǎng)期預(yù)后也不斷得到改善，現(xiàn)就近年來(lái)挽救性肝移植的最新發(fā)展綜述如下。

一、挽救性肝移植的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后

米蘭標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際廣泛應(yīng)用的挽救性肝移植手術(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)肝切后肝癌復(fù)發(fā)但仍符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，年齡小于65歲的患者可再行肝移植術(shù)。按照該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，挽救性肝移植患者的長(zhǎng)期生存率和無(wú)病生存時(shí)間與直接行肝移植者相比，總體上無(wú)明顯差異，在Guerrini的研究中兩者的5年生存率以及5年無(wú)病生存率相似（49.2％vs 65.4％，80.6％ vs 89.7％），并且遠(yuǎn)高于超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者［8-13］。但是，米蘭標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格限定也使得很大一部分患者喪失了進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。隨著各種新的移植標(biāo)準(zhǔn)，比如UCSF標(biāo)準(zhǔn)，杭州標(biāo)準(zhǔn)［14，15］等的提出，不同研究中心的幾項(xiàng)回顧性研究都發(fā)現(xiàn)，即使將手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展到UCSF標(biāo)準(zhǔn)或杭州標(biāo)準(zhǔn)，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率也沒(méi)有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（61％ vs72％，61.1％vs60.1％）［16，17］，但是通過(guò)上述擴(kuò)展，可以將入選患者數(shù)量提高達(dá)40％左右。在我國(guó)，挽救性肝移植的治療效果亦得到肯定。一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的回顧性研究顯示，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率和5年無(wú)病生存率相近（45.8％vs48.8％，37.8％vs43.5％）［18］。而對(duì)于初發(fā)腫瘤已超過(guò)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者，Liu等人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)介入手術(shù)方式將腫瘤減滅到米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)再行挽救性肝移植術(shù)，患者的長(zhǎng)期生存率并不低于肝切前即符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者［19］，但這一結(jié)論尚未被其他研究中心接受。因此，按照米蘭標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入選患者進(jìn)行篩選可以保證患者的長(zhǎng)期存活，在準(zhǔn)確的臨床評(píng)估后，將患者入選范圍擴(kuò)大到UCSF標(biāo)準(zhǔn)或杭州標(biāo)準(zhǔn)可以在保證長(zhǎng)期生存率的前提下挽救更多患者的生命。

因?yàn)橥炀刃愿我浦驳幕颊咴谝浦彩中g(shù)前已行肝切術(shù)，腹腔內(nèi)易出現(xiàn)粘連和解剖結(jié)構(gòu)的改變，這不僅增加了移植手術(shù)的難度，移植后感染等術(shù)后并發(fā)癥也更易發(fā)生。早期的回顧性研究也多表明，挽救性肝移植的患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間和圍手術(shù)期死亡率等方面都高于直接肝移植患者［20-22］。但是，隨著經(jīng)驗(yàn)的豐富，外科手術(shù)技術(shù)的提高和術(shù)后護(hù)理的完善，越來(lái)越多的研究表明挽救性肝移植在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間等方面都與直接肝移植患者相近，術(shù)后并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率也基本持平［11-13］。同時(shí)，隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，肝切造成的腹腔內(nèi)粘連等問(wèn)題顯著減少，患者術(shù)后恢復(fù)期得以縮短，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯降低［23］。通過(guò)術(shù)前詳細(xì)了解既往手術(shù)的方式和重要的組織解剖異常，術(shù)中仔細(xì)進(jìn)行解剖學(xué)分離并控制出血，挽救性肝移植的術(shù)后并發(fā)癥也可以控制在和直接肝移植相同的水平。

二、腫瘤特性及其對(duì)SLT手術(shù)方案的影響

肝癌患者肝切后需再行挽救性肝移植的最主要原因是出現(xiàn)了肝癌腫瘤的復(fù)發(fā)，而肝切后腫瘤的早期復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)已經(jīng)超過(guò)移植標(biāo)準(zhǔn)是影響預(yù)后的重要因素，所以預(yù)先判斷腫瘤復(fù)發(fā)的部位和時(shí)間，能夠更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)肝切前患者的篩選和治療方案的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)療效的最優(yōu)化。肝癌的復(fù)發(fā)來(lái)源于兩種途徑：手術(shù)前已有的播散和原有肝臟中未被完全清除的微型腫瘤灶。大多數(shù)的復(fù)發(fā)源于前者，但這種患者因易合并肝外復(fù)發(fā)而不適合進(jìn)行挽救性肝移植；相對(duì)的，由于肝內(nèi)未清除的原發(fā)癌灶導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，癌灶更多的是單一病灶，挽救性肝移植對(duì)這些患者療效會(huì)更好［24-26］。借助術(shù)前臨床資料和術(shù)后病理報(bào)告可以對(duì)肝切后腫瘤的行為進(jìn)行預(yù)測(cè)。在米蘭標(biāo)準(zhǔn)下，被切除組織中發(fā)現(xiàn)小血管侵襲，腫瘤分化度低，癌灶過(guò)于分散，存在肝癌衛(wèi)星灶或額外的肝內(nèi)異型結(jié)節(jié)等均提示肝癌可能存在未知的轉(zhuǎn)移，即這類(lèi)患者屬于術(shù)后早期肝癌復(fù)發(fā)的高危組，其早期復(fù)發(fā)率可達(dá)86％，復(fù)發(fā)后易產(chǎn)生肝外轉(zhuǎn)移從而超過(guò)移植標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)在肝切手術(shù)后盡快列入肝移植名單并盡早進(jìn)行移植手術(shù)以防止腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)惡性度過(guò)高喪失移植的機(jī)會(huì)。而沒(méi)有上述表現(xiàn)的患者屬于肝癌復(fù)發(fā)的低危組，其復(fù)發(fā)率只有20％左右，這些患者術(shù)后可進(jìn)行常規(guī)隨訪，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，大部分患者仍然符合挽救性肝移植的標(biāo)準(zhǔn)［8，9，27-29］。這種借助臨床資料預(yù)測(cè)腫瘤行為的方式可以將肝切后的患者進(jìn)行分組并實(shí)行個(gè)體化治療方案。不過(guò)高危組患者是否能夠真的得益于盡早執(zhí)行的挽救性移植在近期受到質(zhì)疑，Margarit等人的研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有肝外復(fù)發(fā)的患者都存在微血管侵襲和衛(wèi)星灶，而這類(lèi)患者挽救性移植的預(yù)后不佳，建議應(yīng)在復(fù)發(fā)后以輔助治療或介入治療為主［11］。此外，手術(shù)方式也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的影響因素之一，解剖型肝切因能夠降低側(cè)支轉(zhuǎn)移、降低復(fù)發(fā)率，而被認(rèn)為優(yōu)于非解剖性肝切［30］。

目前依據(jù)臨床影像和病理分析評(píng)估腫瘤臨床特點(diǎn)，進(jìn)而預(yù)測(cè)肝癌的轉(zhuǎn)移仍存在一定的局限性［31］，Schwartz等人提出可利用分子生物學(xué)的方法對(duì)腫瘤的行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過(guò)分析腫瘤病灶中幾個(gè)已知抑癌基因和原癌基因位點(diǎn)附近微衛(wèi)星灶的等位不平衡（Allelic imbalance of microsatellites）情況來(lái)估測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)率，其敏感性可達(dá)83％，特異性91％，其中位于原癌基因1-myc附近的微衛(wèi)星灶MYCL 5NT，不僅與肝癌復(fù)發(fā)的聯(lián)系最緊密，而且可以影響復(fù)發(fā)后腫瘤的行為［27］。隨著目前對(duì)腫瘤發(fā)病分子機(jī)制研究的深入，這種通過(guò)基因組學(xué)的方法來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)特征的研究今后將會(huì)為臨床分析提供更多可靠的檢測(cè)方案，繼而為挽救性肝移植入選標(biāo)準(zhǔn)提供更多的參考依據(jù)，通過(guò)完善入選標(biāo)準(zhǔn)，能夠更加準(zhǔn)確的預(yù)判患者的預(yù)后，實(shí)現(xiàn)供體器官的合理分配。

三、活體肝移植在SLT中的應(yīng)用

雖然挽救性肝移植能夠在一定程度上緩解肝癌患者對(duì)于肝源的急性需求，但仍有相當(dāng)一部分肝切患者因?yàn)槿狈w器官喪失了最佳的移植機(jī)會(huì)。因此將活體肝移植（Living donor liver transplantation，LDLT）運(yùn)用于挽救性肝移植中可極大的縮短患者的等待時(shí)間。挽救性LDLT同尸體肝移植（Deceased donor liver transplantation，DDLT）相比，患者的長(zhǎng)期生存率沒(méi)有顯著差異，同直接LDLT患者的長(zhǎng)期生存率也無(wú)區(qū)別，并且米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)等同樣適用于挽救性LDLT中的病人篩選，但其腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率可能會(huì)有所增加，曾有研究認(rèn)為從活體供體劈離的部分肝臟在移植后生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)激活腫瘤相關(guān)基因通路，從而促進(jìn)了殘存腫瘤的生長(zhǎng)［32］，因此對(duì)于LDLT在肝癌復(fù)發(fā)病人中的應(yīng)用還有待更多的研究。目前LDLT在臨床應(yīng)用中主要面臨著倫理學(xué)、手術(shù)難度高和術(shù)后并發(fā)癥復(fù)雜等挑戰(zhàn)。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，目前在有經(jīng)驗(yàn)的移植中心，移植供者基本實(shí)現(xiàn)零死亡［33］，雖然術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)24％，但通過(guò)嚴(yán)密的術(shù)后觀察和治療，術(shù)后并發(fā)癥對(duì)供者生活質(zhì)量的不利影響可被基本消除，而供者術(shù)后可能出現(xiàn)的精神心理改變或許成為目前面臨的新問(wèn)題［34］。

為了克服LDLT在臨床上面臨的困難，新的輔助技術(shù)的應(yīng)用令人矚目，如利用CT三維重建、3D打印技術(shù)模擬移植物血管情況，并輔助對(duì)移植物的容量評(píng)估［35］，腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)切取移植物，雙移植物活體肝移植術(shù)（Dual graft LDLT）［36］，ABO跨血型移植和門(mén)脈栓塞患者移植的研究［37，38］等都為L(zhǎng)DLT在挽救性肝移植中的應(yīng)用拓寬了思路，另一方面因?yàn)樵诓簧賴(lài)?guó)家活體移植器官被認(rèn)為不屬于公共資源，這使得不少移植中心能夠擴(kuò)寬LDLT的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，研究在米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)以外的挽救性LDLT的臨床預(yù)后，擴(kuò)大LDLT的受益患者群體［39］。上述進(jìn)展亦是對(duì)挽救性肝移植領(lǐng)域研究的補(bǔ)充，并極大的推進(jìn)了LDLT在臨床中的應(yīng)用。

四、總結(jié)與展望

肝移植是早期肝癌合并Child-Pugh B級(jí)以上或A級(jí)合并門(mén)脈高壓患者的首選治療方法。但對(duì)于早期單個(gè)肝癌病灶、肝功能正常、不合并門(mén)脈高壓患者的最佳治療方案卻有待討論。雖然歐洲專(zhuān)家建議首選肝移植，但缺乏供體等問(wèn)題嚴(yán)重影響了肝癌患者的移植率。挽救性肝移植這一概念的提出給肝癌的臨床治療提供了新的思路。通過(guò)一期行肝切的方式使得一部分患者能在擺脫免疫抑制劑的情況下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，而根據(jù)腫瘤病理學(xué)表現(xiàn)，并輔助以基因組學(xué)分析技術(shù)，臨床醫(yī)生有望在未來(lái)實(shí)現(xiàn)肝切后病人個(gè)體化的治療。這樣不僅可以顯著改善患者的總體預(yù)后，也同時(shí)實(shí)現(xiàn)了供體器官的最優(yōu)化分配?；铙w挽救性肝移植目前是肝移植領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)，其發(fā)展可以極大的緩解目前供體器官緊張的局面，但較高的手術(shù)難度和復(fù)雜的圍手術(shù)期管理限制了其在臨床的應(yīng)用。臨床技術(shù)的創(chuàng)新和多學(xué)科聯(lián)合研究成為了突破上述阻礙的重要推動(dòng)力，并同時(shí)促進(jìn)了其他疾病外科治療的發(fā)展。而對(duì)于活體挽救性肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)行為的多中心研究將很大程度上決定活體挽救性肝移植在未來(lái)的應(yīng)用，如何在盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)的情況下挽救更多肝癌患者的生命，是臨床醫(yī)生不斷追求和奮斗的目標(biāo)。

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2015-04-23）

（本文編輯：馮珉）

200127 上海 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科

夏強(qiáng)，Email：xiaqiang@medmail.com.cn