陳亞麗 姜中興 陳丹丹 李英梅 郭榮

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 河南鄭州 450052)

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見的高度侵襲性淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，病程兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，極易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。此病臨床表現(xiàn)以皮膚改變最為常見，亦可累及淋巴結(jié)、軟組織、外周血、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多發(fā)生于老年人，兒童及青少年發(fā)病較少見。由于發(fā)病率低，自首例報(bào)道以來，國內(nèi)目前不到20例被報(bào)道，對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)仍處于探索中?，F(xiàn)總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 概念和命名

BPDCN于1994年由Adachi等［1］首先報(bào)道，曾被命名為CD4+/CD56+無顆粒血液腫瘤、無顆粒CD4+NK細(xì)胞白血病、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)該腫瘤起源于漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(pDCs);在2008年WHO頒布的第4版“造血及淋巴組織腫瘤分類”中正式將發(fā)生于皮膚、CD56+和CD4+，并表達(dá)CDl23、血樹突細(xì)胞抗原2和4(BDCA－2和BDCA－4)等漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞標(biāo)記的腫瘤命名為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤，并將其歸類于急性髓系白血病(AML)及其有關(guān)前體細(xì)胞惡性腫瘤，將不符合母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤標(biāo)準(zhǔn)的其他CD4+、CD56+腫瘤暫時(shí)命名為來源不確定的白血?。?］。

2 臨床特征

BPDCN發(fā)病率較低，自首例報(bào)道以來，全球有不到200例被報(bào)道［3］。2010年國內(nèi)報(bào)道了首例BPDCN患者，自此有不到20例被報(bào)道。本病可發(fā)生于各個(gè)年齡段、任何地區(qū)，但多數(shù)為中老年，男女發(fā)病比例為2．2∶1 ～3．0∶1，發(fā)病年齡8 ～103 歲，中位年齡67歲［4］。盡管老年人高發(fā)，先天性及兒童病例也有報(bào)道。Yang等［5］報(bào)道了1例僅出生3 d的男性患兒。Jegalian等［6］報(bào)道了9例年齡小于18歲的患兒。

76%～85%的病例出現(xiàn)皮膚受累，多表現(xiàn)為孤立或多發(fā)性紅斑、結(jié)節(jié)、斑塊損害，或“擦傷樣”青斑，損傷直徑可從幾毫米到10 cm，其中以結(jié)節(jié)損害最常見(73%)，“擦傷樣”皮損少見(12%)且最具有暗示意義［2，7，8］，也可累及骨髓、淋巴結(jié)、軟組織、外周血，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［9－10］。約10%的患者表現(xiàn)為急性白血病，預(yù)后極差。樊詳山等［11］報(bào)道了1例僅累及淋巴結(jié)，而無皮膚受累的男性患者;Rauh等［9］報(bào)道了3例表現(xiàn)為白血病，而無皮膚損害的BPDCN病例。Takiuchi等［12］報(bào)道了1例以白血病起病，無皮膚、淋巴結(jié)、脾臟受累的老年男性患者。Matsuo等［13］報(bào)道了1例以雙眼瞼受損為主要表現(xiàn)的老年男性患者。Wang等［14］報(bào)道了1例以淋巴結(jié)和骨髓浸潤為主要表現(xiàn)，而無皮膚受累的23歲男性患者。Paluri等［15］報(bào)道了1例無皮膚和骨髓表現(xiàn)，僅以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為主要表現(xiàn)的28歲男性患者。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3．1 形態(tài)學(xué) 腫瘤細(xì)胞位于表皮和真皮之間，呈幼稚的母細(xì)胞樣，彌漫分布，大小中等，胞質(zhì)噬堿性，核不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩，無核仁或核仁不明顯，核分裂多見。腫瘤細(xì)胞常浸潤真皮而無表皮受累，隨著疾病進(jìn)展可累及皮下脂肪，一般無血管侵犯或壞死［16］。

3．2 免疫表型 BPDCN 高表達(dá) CD4、CD56、CD123、TCL1，也可表達(dá)血樹突狀細(xì)胞抗原2(BDCA2/CD303)、BDCA4/CD304、CD2AP和干擾素依賴分子 MxA。CD123通常染色較深，而CD4、CD56在某些情況下可以弱染色，極少數(shù)情況下不表達(dá)CD56;皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CLA)在皮膚損傷病例中高表達(dá);95%的患者表達(dá)CD43，通常不表達(dá)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和骨髓單核細(xì)胞相關(guān)抗原(如CD3、CD5、顆粒酶B1、TIA1、穿孔素、CD13、CD19、CD20、CD79a、PAX5、MPO、CD117 和溶菌酶及NK細(xì)胞標(biāo)記的CD16、CD57、CD34和 CD10)，EBV、EBER 等均為陰性。另外，如CD68為粒細(xì)胞和組織細(xì)胞特異性表達(dá)抗原，在50%的BPDCN病例中有所表達(dá);髓系抗原CD33常在BPDCN中表達(dá);部分 T細(xì)胞相關(guān)抗原(如 CD2、CD7、CD43、CD45RA)也會(huì)出現(xiàn)在BPDCN病例中，1/3～1/2病例表達(dá)前體淋巴細(xì)胞抗原TdT，部分病例S－100蛋白陽性［6］，大部分病例也表達(dá) CD38、HLA － DR［3，17］，細(xì)胞增殖標(biāo)記物抗原 Ki67 也可出現(xiàn)在BPDCN病例中。

3．3 細(xì)胞遺傳學(xué)分析 60% ～70%的患者存在復(fù)雜核型，其中部分或全部染色體丟失最常見，如 5q21、5q34、12p13、13q13 －q21、6q23 － qter、15q、9 號(hào)染色體丟失。另外，7q22、3p丟失及Y染色體丟失也曾被報(bào)道。Patel等［18］首次報(bào)道了1例Y染色體缺失的BPDCN患者。

4 診斷及鑒別診斷

BPDCN診斷主要基于皮膚活檢，依據(jù)典型形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、免疫學(xué)特征、細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)等。其中免疫學(xué)表型最重要，免疫學(xué)分析可用于鑒別免疫學(xué)表型有交叉的其他血液腫瘤，尤其是在與AML、T－ALL、NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤、T細(xì)胞白血病/淋巴瘤鑒別診斷方面。

4．1 皮膚髓系肉瘤 CD4、CD56、CD123、CD68、CD33、CD43、TdT等可表現(xiàn)為免疫組化陽性，BPDCN中也可為陽性，均常表現(xiàn)為皮膚受損，難以區(qū)分。CD123在皮膚髓系肉瘤中表達(dá)弱于BPDCN，MPO、CD117、CD34等在BPDCN中不表達(dá)的抗原在皮膚髓系肉瘤中通常為陽性，這些有助于鑒別診斷。

4．2 T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 BPDCN細(xì)胞呈母細(xì)胞樣，部分病例TdT陽性、CD7陽性，需要與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤鑒別。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者多為青少年，表現(xiàn)為縱膈腫塊，CD2、CD3、CD5、CD7等T細(xì)胞特異性抗原通常為陽性，TdT通常為一致性強(qiáng)表達(dá)，可出現(xiàn)單克隆性TCR基因重排，少數(shù)病例CD4、CD56陽性，CD123、BDCA－2常為陰性可鑒別。

4．3 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 兩者均CD56陽性，且都侵犯皮膚，但結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，可有血管周圍瘤細(xì)胞浸潤及血管破壞，常伴廣泛壞死;TIA1、穿孔素、粒酶B等細(xì)胞毒性物質(zhì)免疫組化陽性，EBV和EBER也可為陽性，CD4、CD123、CD303、CD304和TdT等陰性，有助于鑒別。

5 預(yù)后及治療

BPDCN發(fā)病率低，侵襲性強(qiáng)，缺乏毒性較小的靶向治療藥物，預(yù)后極差，復(fù)發(fā)率高，中位生存期僅為12～16個(gè)月，2年生存率為33%，5年生存率為6%［19］。有研究顯示，患者年輕，發(fā)病年齡≤40歲，局限性皮膚受累，TdT高表達(dá)(超過50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)陽性)，積極采用急性白血病方案治療的患者預(yù)后較好。Jegalian等［6］對(duì)兒科病例研究顯示，S－100蛋白表達(dá)提示預(yù)后較好，無皮膚損害患者預(yù)后優(yōu)于有皮膚損害者。Julia等［7］研究顯示，細(xì)胞增殖標(biāo)記物抗原Ki67及CD303的表達(dá)也可延長生存期。Lucioni等［20］研究顯示，9p21．3基因丟失患者預(yù)后較差。

因?yàn)榘l(fā)病率較低，大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)研究受到限制，目前尚無明確的治療標(biāo)準(zhǔn)。臨床上常采用針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的CHOP或類似CHOP方案、針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的Hyper－CVAD方案及急性髓系白血病治療方案等，也有嘗試采用5－氮雜胞苷嘧啶治療BPDCN，并取得了一定的緩解率，但緩解期較短［21］。Pemmaraju 等［22］對(duì) 10 例患者行 Hyper－CVAD方案治療，完全緩解率可達(dá)90%，中位生存期29個(gè)月。Feuillard等［23］對(duì)23例患者行類CHOP方案治療，完全緩解率達(dá)86%，中位緩解期為9個(gè)月。Suzuki等［24］對(duì)接受大劑量阿糖胞苷并異基因造血干細(xì)胞移植治療的6例患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中3例死于疾病進(jìn)展，另外3例無病生存期分別為移植后11、22、37個(gè)月。Male等［25］報(bào)道了1例患者接受IA(阿糖胞苷和去甲氧柔紅霉素)3+7方案化療后骨髓完全緩解，后續(xù)行異基因造血干細(xì)胞移植后持續(xù)緩解18個(gè)月。Roos－Weil等［26］對(duì)39例化療后行異基因造血干細(xì)胞移植的BPDCN患者預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在第1次化療緩解后進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植，無病生存率(DFS)和總生存率(OS)較多次化療后或疾病進(jìn)展時(shí)再行同種異體移植的效果好。Pagano等［4］對(duì)43例以白血病起病的BPDCN患者進(jìn)行回顧性研究顯示，急性髓細(xì)胞白血病化療方案組、急性淋巴細(xì)胞白血病化療方案組、緩解后行同種異體造血干細(xì)胞移植組的中位生存時(shí)間分別為 7．1、12．3、22．7 個(gè)月。Gruson 等［27］通過對(duì) 7 例BPDCN患者研究，發(fā)現(xiàn)以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)初治或復(fù)發(fā)患者均有較好反應(yīng)。Hatano等［28］報(bào)道了1例復(fù)發(fā)病例，采用減低劑量依托泊苷治療后獲得長時(shí)間緩解。周紅升等［29］研究提示，增強(qiáng)預(yù)處理聯(lián)合快速撤減免疫抑制劑、MRD檢測指導(dǎo)淋巴細(xì)胞輸注可能是改善早期預(yù)后的有效手段。

6 結(jié)語

BPDCN是一種罕見的、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、進(jìn)展快的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早診斷、早治療對(duì)疾病的預(yù)后至關(guān)重要;兒童BPDCN侵襲性相對(duì)較低，對(duì)高危急性淋巴細(xì)胞白血病化療方案反應(yīng)好，造血干細(xì)胞移植一般在復(fù)發(fā)病例中考慮;對(duì)于成人患者，類急性淋巴細(xì)胞白血病或類急性髓系白血病化療方案可以獲得較好的緩解，但緩解期較短，研究發(fā)現(xiàn)在第1次化療緩解后進(jìn)行同種異基因造血干細(xì)胞移植可延長總生存時(shí)間;對(duì)于復(fù)發(fā)患者，可考慮應(yīng)用以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案或減低劑量依托泊苷治療獲得長時(shí)間緩解。此外，有相當(dāng)一部分初治或復(fù)發(fā)患者涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，及時(shí)診斷并及早行椎管內(nèi)化療至關(guān)重要。更有效的治療方案仍有待進(jìn)一步研究。

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