宗秋燕，蘇雨江

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院心內科，海南 海口570208)

·綜 述·

Cystatin C與心血管疾病相關性的研究進展

宗秋燕，蘇雨江

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院心內科，海南 ?？?70208)

半胱氨酸蛋白酶抑制劑——胱抑素C(Cystatin C)參與了機體許多生理和病理過程，與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后相關聯(lián)。最新研究表明，Cystatin C與心血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、原發(fā)性高血壓等有密切關系。本文就Cystatin C與心血管疾病之間的關系進行綜述。

Cystatin C；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；心力衰竭；高血壓

心血管疾病的早期診斷和臨床干預、預后的改善一直是目前關注的重要問題，在臨床工作中也是比較棘手的問題。既往研究已證實，隨著腎功能的逐步減退，心血管疾病發(fā)生的危險性也會相應升高。長期以來研究表明胱抑素C(Cystatin C)是反映早期腎功能損害的最敏感和最好的指標。最近的一些研究顯示，更高的血清Cystatin C水平與心血管疾病發(fā)生率、死亡率的增加有關。本文就Cystatin C與心血管疾病相關性的研究進展開綜述。

1 Cystatin C的發(fā)現(xiàn)及其生物學特性

Cystatin C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，1983年由Nastasi等[1]首次分離純化得到，它由122個氨基酸構成，是一種低分子量、非糖化堿性蛋白質[2]，沒有組織學特異性，廣泛存在于機體組織的有核細胞和體液中。人的Cystatin C基因片段位于20號染色體上，編碼Cystatin C的基因屬于管家基因，它可在幾乎所有的有核細胞恒定、持續(xù)地轉錄與表達，是細胞外最主要的內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一。在正常機體中，Cystatin C相較于肌酐，是一種新型的、穩(wěn)定的生物標記，不受性別、飲食、活動等的影響，參與抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，防止細胞水解內源性和外源性蛋白酶，是目前為止組織蛋白酶B的最強抑制物，此外，它還具有干擾中性粒細胞的遷移參與炎癥過程的功能。

Cystatin C在人體各種生理和病理過程扮演重要角色，一旦發(fā)生基因突變，則會出現(xiàn)遺傳性Cystatin C淀粉樣血管病，從而導致腦出血等嚴重后果，這是目前發(fā)現(xiàn)的與Cystatin C直接相關的臨床疾病。近年來，越來越多的研究在關注Cystatin C與心血管疾病之間的關系，Cystatin C能否成為心血管疾病新一代獨立的臨床診斷與預測指標成為爭論的焦點。

2 Cystatin C與冠心病

日本一項最新的橫斷面研究比較Cystatin C與肌酐對冠心病風險的預測，對象為早期無嚴重腎功能不全或心血管疾病史的門診糖尿病和肥胖癥患者，研究結果表明Cystatin C與肌酐相比能更好的預測糖尿病和肥胖患者的10年內冠心病發(fā)生風險[3]。PRIME研究[4]是一項前瞻性病例對照研究，主要針對Cystatin C與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關性展開，本項研究納入的研究對象為9758例非冠心患者群，50～59歲為目標年齡，隨訪5年，其研究終點事件為心絞痛的發(fā)生、急性心梗、心源性猝死，終點事件中心絞痛者154例，急性心梗和心源性猝死者159例。該研究表明血清Cystatin C水平和第一次缺血性心血管事件的發(fā)生顯著相關。傳統(tǒng)的冠心病危險因素被校正之后仍然存在此種相關性。由此推斷，動脈粥樣硬化的炎癥過程可能有Cystatin C的參與，缺血事件的發(fā)生可能是由相對不足的蛋白酶抑制劑(如Cystatin C)引起的，雖然炎癥過程中的Cystatin C表達較前增加，但相較于基質蛋白酶表達增加的程度，Cystatin C卻是相對缺乏的。還有研究顯示，小鼠若缺乏Cystatin C可在原動脈粥樣硬化的基礎上加快彈力層的降解，從而形成更大的粥樣斑塊[5]。另孫磊等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，血清Cystatin C的表達水平與冠狀動脈病變支數(shù)存在正相關性，由此說明Cystatin C在血清中的表達水平可能與冠心病的嚴重程度密切相關。此外，Ix等[7]經(jīng)過相關研究推想，門診冠心病患者中不伴有心力衰竭的患者其左心室肥厚、心臟舒張功能障礙與高水平的血清Cystatin C相關?？傊?，越來越多的研究在揭示，Cystatin C在冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后中都扮演了重要角色。

3 Cystatin C與心力衰竭

近年來，國內外的動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血清Cystatin C濃度增加老年冠心病的全因死亡率、心血管死亡率以及心力衰竭的發(fā)生率[8]，而這種風險不能完全被血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)所預測[9]，這進一步表明Cystatin C可作為心血管疾病及心血管事件獨立預測因子。于明等[10]的回顧性研究顯示，通過對81例心力衰竭患者血清Cystatin C、尿素氮、肌酐水平進行分析，慢性心力衰竭患者的Cystatin C濃度較健康對照組明顯升高，且隨NYHA心功能級別的增高而增高，然而尿素氮、肌酐的水平變化未見明顯差異，Cystatin C在慢性心力衰竭風險評估方面有突出的預示作用。最新研究顯示，包含Cystatin C的兩個新的CKD-EPI公式適用于心力衰竭的危險分層，與傳統(tǒng)指標肌酐相比，它表現(xiàn)出更好的提示預后的性能[11]。另有一項前瞻性、多中心、觀察性研究證明，與NT-proBNP相比，Cystatin C可以更好地評估急性心力衰竭患者的病情，有望成為首選生物標記[12]。Ruan等[13]的研究證實了血清Cystatin C不僅有希望成為急性心力衰竭患者住院治療的危險標志，也是12個月死亡率的獨立預測因子；結合Cystatin C和NT-proBNP的三分位數(shù)可以用來評估急性心力衰竭患者的死亡風險。此外，類似的研究也證明在腎功能正常或輕度受損的心力衰竭患者中，通過測定血清Cystatin C的濃度，與GFR相比，提高了疾病早期的危險分層，對心力衰竭患者是否住院治療有顯著預測[14-16]。這將更有利于心力衰竭患者的預后判斷，有利于提前進行臨床干預。近年來也有研究證實，Cystatin C與高敏C反應蛋白、高半胱氨酸一起，可作為收縮性心力衰竭患者評估臨床預后的獨立因子[17]。既往多項研究已證實，慢性心力衰竭患者由于多重因素，容易導致腎臟的繼發(fā)性損傷，繼而引起一系列心衰的癥狀，同時許多治療心力衰竭的藥物經(jīng)腎臟排泄，腎臟的負擔較前加重，因此傳統(tǒng)的心力衰竭藥物使用不當可能會引發(fā)或加重腎功能的下降，并可能導致死亡率增加[18-20]。Cystatin C表達水平在上述慢性心衰患者中增高，表明其可作為心衰預后的一個影響因子，表達越高，預后越差。Cystatin C不僅可作為心力衰竭不良事件的獨立預測因子，在晚期腎功能不全的患者，它亦可增加肌酐的對預后的評估價值[21]。同時Damman等[22]經(jīng)過多元調整，闡明了Cystatin C，NT-proBNP水平、肌鈣蛋白T，NYHA心功能Ⅲ級或Ⅳ級和糖尿病被確定為死亡率和/或心力衰竭惡化再入院的獨立預測因子。綜上所述，早期發(fā)現(xiàn)血清Cystatin C濃度升高對評估心力衰竭患者的病情、改善預后及降低病死率具有重要意義。

4 Cystatin C與原發(fā)性高血壓

國內外一些研究表明，Cystatin C與原發(fā)性高血壓存在密切關系。Mena等[23]通過研究血清Cystatin C水平和24 h動態(tài)血壓相關性得出結論，收縮壓和脈壓與腎功能均顯著相關，舒張壓與Cystatin C濃度呈負相關，但與腎小球濾過率、微量白蛋白呈正相關。他們推測Cystatin C可能具有超出其作為腎功能的標志物以外的心血管疾病的預測作用。2011年美國的一項研究[24]選取的是具有代表性的不伴有臨床確診的腎臟疾病的成人樣本，該研究證實了血清Cystatin C水平與女性的高血壓呈正相關，而這種關系不存在于男性患者中。最新的一項研究[25]顯示血清Cystatin C水平不僅可用于檢測腎功能的輕度下降，并能預測腎功能正常的高血壓患者心血管事件的風險。

左室肥厚是原發(fā)性高血壓最常見的靶器官損害之一，常與血液動力學因素、神經(jīng)體液因素[26]及家族遺傳因素等緊密關聯(lián)。Cheng等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Cystatin C mRNA的表達在左心室肥厚大鼠和高血壓引起的左心室肥厚患者的左心室心肌顯著增加，但在高血壓引起的心衰患者或大鼠的心肌中表達沒有增加，表明它在高血壓心臟結構和功能的改變中可能扮演了重要的作用。既往研究已證實，Cystatin C作為重要的內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它參與調節(jié)外基質產生和降解的平衡[5，27]，而心肌細胞的主要成分細胞外基質是膠原蛋白，Cystatin C抑制組織蛋白酶B的活性，促進纖維蛋白和Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白的積累[28-29]，以此為基礎，半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑參與心臟膠原的降解，兩者水平的不平衡可能會導致心臟結構和功能的改變[30]。由此可推測，Cystatin C與原發(fā)性高血壓心室重塑存在某些關聯(lián)，但兩者之間的關系以及建立在此關系上的生理機制目前在國內外都鮮有報道，進一步研究血清Cystatin C水平與原發(fā)性高血壓左室肥厚的相關性有很大的可能性及必要性，這對于預防及延緩原發(fā)性高血壓左室肥厚、保護心臟功能、減少靶器官損害等都有重大意義，亦可為未來高血壓的防治開辟新的思路和提供新的治療靶點。

5 結 論

綜上所述，目前Cystatin C在心血管相關疾病中的作用研究地越來越透徹。本文闡述了血清Cystatin C濃度與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、原發(fā)性高血壓等主要心血管疾病之間的聯(lián)系，它在危險分層、預后評估、不良事件等方面有突出的預測優(yōu)勢，有利于臨床實踐中心血管疾病的一級和二級預防，改善預后，降低死亡率。但Cystatin C作用于心血管系統(tǒng)的詳細機制以及各種相關代謝途徑的關系尚不十分清楚，還有待更進一步大樣本、多領域的科學研究加以求證，以便于Cystatin C在臨床心血管疾病中的應用與推廣，為臨床診斷和治療提供更準確的參考依據(jù)。

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Research progress on correlation between Cystatin C and cardiovascular diseases.

ZONG Qiu-yan,SU Yu-jiang. Department of Cardiology,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University),Haikou570208,Hainan,CHINA

Cystatin C(Cys C),one of inhibitors of cysteine proteinases,is involved in many physiological and pathological processes,and is associated with the occurrence,development and prognosis of certain diseases.The lastest researches show that Cystatin C is also closely related to cardiovascular diseases,such as coronary atherosclerotic heart disease,heart failure,hypertension.This review mainly discusses the association between Cystatin C and cardiovascular diseases.

Cystatin C;Coronary atherosclerotic heart disease;Heart failure;Hypertension

R54

A

1003—6350（2015）20—3026—03

2015-01-20)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1101

海南省自然科學基金(編號：2013-SZR-05-006)

蘇雨江。E-mail：jci13078955322@126.com