楊世琳（綜述），郝玉華（審校）

（1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院眼科，河北秦皇島066000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北石家莊050000）

Vogt-小柳－原田病的診斷和治療新進(jìn)展

楊世琳1（綜述），郝玉華2（審校）

（1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院眼科，河北秦皇島066000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北石家莊050000）

肉芽腫；葡萄膜炎；眼科學(xué)，診斷技術(shù)；綜述文獻(xiàn)

Vogt-小柳－原田病（Vogt-Koyanagi-Harada，VKH）是累及雙眼、腦膜和耳部的肉芽腫性炎性疾病。眼部表現(xiàn)為雙眼全葡萄膜炎同時(shí)伴有腦部的刺激癥狀［1］。1999年制定了VKH診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。近些年來，隨著一些新的輔助診斷設(shè)備和藥物的出現(xiàn)，對VKH的診斷和治療有了一些新的觀點(diǎn)?，F(xiàn)就有關(guān)VKH發(fā)病機(jī)制及治療的新進(jìn)展綜述如下。

1 病因

1.1 自身免疫性因素 VKH是機(jī)體對黑色素相關(guān)抗原和視網(wǎng)膜S抗原、光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白等自身免疫反應(yīng)所致。Otani等［3］分離出VKH患者血清中的自身抗原，這些自身抗原是由Ig G抗體識(shí)別的，發(fā)現(xiàn)VKH患者黑色素特異性蛋白1特異性IgG抗體的含量明顯高于對照組；自身反應(yīng)性T細(xì)胞在VKH的發(fā)病中起一定作用；Fas／Fasl表達(dá)異常與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。陳玲等［4］亦發(fā)現(xiàn)VKH患者外周血淋巴細(xì)胞的Fas／Fas L mRN表達(dá)明顯增高，進(jìn)而認(rèn)為這可能與VKH的慢性、復(fù)發(fā)性眼內(nèi)炎有關(guān)；同時(shí)未經(jīng)治療的活動(dòng)期VKH患者的視網(wǎng)膜S抗原和光感受器間維生素結(jié)合蛋白都有陽性反應(yīng)，在患者血清中還檢測到針對光感受器外節(jié)和Müller細(xì)胞的自身抗體參與了VKH的自身發(fā)病。

1.2 免疫遺傳因素 有研究證明VKH與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關(guān)，是一種與遺傳有關(guān)的全身免疫性疾?。?］。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)VKH與HLA-DR4、DQ4、DRw53抗原密切相關(guān)［1］。美國的研究表明VKH與HLA-DQw3抗原密切相關(guān)，HLA-DQw3抗原與HLA-DR4抗原有陽性連鎖不平衡關(guān)系。張美芬等［6］針對中國漢族VKH患者與HLA-DRB基因的相關(guān)性，利用基因類型研究了患者分子遺傳背景，結(jié)果提示DRB1* 0405和DRB1*15是VKH的易感基因。

1.3 感染因素 有學(xué)者認(rèn)為VKH的誘發(fā)因素與皮膚損傷或病毒感染有關(guān)［7］。Inomata等［8］報(bào)道3例患者皮膚損傷后發(fā)生VKH，推測與皮膚受損部分釋放黑色素細(xì)胞抗原有關(guān)，表明VKH可能是病毒感染后的一種機(jī)體自身免疫反應(yīng)。

2 診 斷

2.1 臨床表現(xiàn) VKH好發(fā)于青壯年，以20～40歲為多，男女無差別，VKH出現(xiàn)葡萄膜炎癥狀前，約50%的患者有腦膜刺激前驅(qū)癥狀，如頭痛、發(fā)熱及重聽等。雙眼同時(shí)受累是VKH的重要臨床表現(xiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占VKH患者總數(shù)的94%～100%，雙眼先后受累者通常雙眼發(fā)病間隔時(shí)間小于10 d［9］。VKH按病程可以分為急性期、亞急性期和慢性期3個(gè)階段?；颊咴诔霈F(xiàn)眼部癥狀之前先有神經(jīng)系統(tǒng)的刺激癥狀如頭痛、耳鳴、重聽等無菌性腦膜炎的癥狀。VKH急性期有69%的患者眼部表現(xiàn)為視盤充血和水腫［10］，有87%的患者表現(xiàn)為脈絡(luò)膜黃白色結(jié)節(jié)和視網(wǎng)膜局限性滲出性脫離［11］等后部葡萄膜炎的癥狀；隨后出現(xiàn)前部葡萄膜炎的癥狀即前房炎性細(xì)胞和房水閃輝，同時(shí)伴有皮膚白斑和脫發(fā)；晚期眼部表現(xiàn)為脫色素改變?nèi)缤硐紶钛鄣?，常發(fā)生在眼病開始后數(shù)周或數(shù)月，一般5～6個(gè)月恢復(fù)。

Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)是VKH的重要臨床表現(xiàn)之一［11］，Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)急性期表現(xiàn)為眼底呈黃白色類圓形損害，表面光滑濕潤，微隆起，邊界較清晰；恢復(fù)期呈現(xiàn)眼底色素萎縮樣外觀，病灶中央常有色素沉著，周圍繞以脫色素環(huán)。Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)的最常見部位是下方視網(wǎng)膜中周部，其次是顳側(cè)中周部，鼻側(cè)中周部及上方中周部最少［12］。由于VKH臨床表現(xiàn)的不同，導(dǎo)致很多患者不能在疾病的早期確診，進(jìn)而影響該疾病的治療。Rao等［13］對1 147例患者進(jìn)行回顧性分析，其中180例診斷為VKH，967例為非VKH的葡萄膜炎患者，進(jìn)而提出診斷VKH的2個(gè)最主要特征，即急性期表現(xiàn)的滲出性視網(wǎng)膜脫離和慢性期表現(xiàn)的晚霞狀眼底。

2.2 輔助檢查 一些輔助的檢查方法為VKH的跟蹤觀察和隨訪治療提供了手段。這些檢查手段為VKH的診斷和治療提供新的依據(jù)。

2.2.1 光學(xué)相干斷層掃描術(shù)（optical coherence tomography，OCT） 隨著OCT技術(shù)的發(fā)展，從最早的第1代OCT發(fā)展到現(xiàn)在的第4代OCT，為以前的VKH眼部檢查結(jié)果從病理學(xué)基礎(chǔ)上提供假說。VKH的急性期階段OCT檢查多表現(xiàn)為多灶性漿液性視網(wǎng)膜脫離和大量的視網(wǎng)膜內(nèi)液體積存（以前通過眼底熒光血管造影的方法可以觀察到），通常視網(wǎng)膜內(nèi)液體積存的發(fā)生率為40%［14］。Ishihara等［15］和Lee等［16］假設(shè)在VKH早期，存在2種類型的漿液性視網(wǎng)膜脫離，一種是真正意義上的漿液性視網(wǎng)膜脫離，另一種是視網(wǎng)膜內(nèi)積存大量液體，第4代OCT影像學(xué)上的表現(xiàn)為光感受器的內(nèi)節(jié)和外節(jié)之間的大量液體積存，故診斷為神經(jīng)源性視網(wǎng)膜脫離；他們同時(shí)認(rèn)為即使光感受器外節(jié)很短，仍然具有正常的功能。Gupta等［17］通過第4代頻域OCT可以觀察到視網(wǎng)膜外界膜、色素上皮層和第三高反應(yīng)帶（光感受器的內(nèi)節(jié)和外節(jié)的連接），進(jìn)而發(fā)現(xiàn)VKH從視網(wǎng)膜的內(nèi)層到外界膜并無任何有特征的結(jié)構(gòu)上的改變；這些液體來源于炎細(xì)胞的滲漏，導(dǎo)致脈絡(luò)膜增厚，將色素上皮層向前推移。Yamaguchi等［18］也通過OCT檢測到視網(wǎng)膜下形成許多相互連接的間隔，這些間隔是進(jìn)行視網(wǎng)膜熒光血管造影時(shí)染料滲漏的原因。認(rèn)為間隔的壁形成是許多炎性成分組成的（如纖維素），是導(dǎo)致視網(wǎng)膜漿液性脫離的原因，同時(shí)還認(rèn)為視網(wǎng)膜內(nèi)層并沒有液體存在。Lee等［16］發(fā)現(xiàn)在VKH的急性期，可以在外層視網(wǎng)膜下發(fā)現(xiàn)囊腔，光感受器層水腫對這些囊腔的形成起一定的作用，這些特征進(jìn)一步證明炎癥對光感受器功能造成了損傷。

2.2.2 吲哚青綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA） ICGA檢查目前多用在對VKH早期診斷和治療效果的隨訪觀察方面。最常用的與隨訪治療效果有關(guān)的征象是視網(wǎng)膜的高熒光暗點(diǎn)，其他的征象有早期的高熒光和脈絡(luò)膜血管滲漏，中期的脈絡(luò)膜血管模糊和視盤高熒光。Herbort等［19］通過ICGA對VKH的治療效果進(jìn)行了隨訪觀察，早期應(yīng)用大劑量的皮質(zhì)類固醇可以完全抑制脈絡(luò)膜的炎癥反應(yīng)，在皮質(zhì)類固醇減量治療期間，表現(xiàn)反復(fù)的亞臨床脈絡(luò)膜炎癥，得出結(jié)論可以通過ICGA檢查來追蹤隨訪VKH。Kawaguchi等［20］通過ICGA來隨訪觀察脈絡(luò)膜炎癥的發(fā)展和治療效果，發(fā)現(xiàn)低劑量的皮質(zhì)類固醇并不足夠抑制所有的炎癥反應(yīng)，建議較大劑量的皮質(zhì)類固醇治療至少4個(gè)月；建議在VKH的慢性階段通過ICGA檢查來監(jiān)測疾病的炎癥活動(dòng)期，如果有高熒光的暗點(diǎn)出現(xiàn)和滲漏強(qiáng)熒光提示疾病尚處于活動(dòng)性。VKH出現(xiàn)疾病活動(dòng)期的信號(hào)常發(fā)生在VKH的慢性期和恢復(fù)期，并且通過皮質(zhì)類固醇激素治療后炎癥往往會(huì)顯著減弱。Miyanaga等［21］對日本種族群中VHK綜合征進(jìn)行ICGA檢查，并且總結(jié)出4種VKH常見的ICGA表現(xiàn)。①早期間質(zhì)血管強(qiáng)熒光滲漏；②晚期相連的高熒光暗點(diǎn)；③大片脈絡(luò)膜間質(zhì)血管熒光模糊或缺失；④視盤高熒光，并且推薦通過ICGA檢查對VKH的病程和治療進(jìn)行隨訪觀察。

2.2.3 眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiogram，F(xiàn)FA） VKH的FFA檢查缺乏特異性，表現(xiàn)為早期脈絡(luò)膜斑點(diǎn)樣充盈缺損或遲緩，之后出現(xiàn)多發(fā)性強(qiáng)熒光斑點(diǎn)，如“墨汁”樣擴(kuò)散并彼此融合，形成多發(fā)性神經(jīng)上皮漿液性脫離，晚期呈大小不一、形態(tài)相連的多囊樣或多湖狀染料積存的高熒光，視盤染色及復(fù)發(fā)期或恢復(fù)期病例色素上皮彌散性損害。Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)［22］急性期表現(xiàn)為早期呈相對弱熒光，后期結(jié)節(jié)明顯染色；恢復(fù)期表現(xiàn)為早期弱熒光，晚期可透見病灶萎縮區(qū)的鞏膜染色，其間的色素塊呈遮蔽熒光，周圍繞以透見熒光。與多發(fā)滲漏點(diǎn)的“中漿”患者的區(qū)別在于VKH多有視盤的染料滲漏所形成的強(qiáng)熒光，而“中漿”患者視盤多無異常且很少有相連的多囊樣的染料積存。對VKH的早期病變有診斷作用。同時(shí)FFA檢查中可以見到脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜下的點(diǎn)狀高熒光，亦說明本病病變主要是發(fā)生于脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜色素上皮。由于色素上皮屏障的破壞，液體能夠積存在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下，形成VKH的特征性表現(xiàn)。

2.2.4 多焦視網(wǎng)膜電流圖（multifocal electroretinography，mf ERG） mf ERG作為一種電生理學(xué)檢查方法，可以快速同時(shí)記錄后極部視網(wǎng)膜多部位的電位活動(dòng)，客觀反映了后極部視網(wǎng)膜的功能變化特征，是評價(jià)黃斑功能的客觀方法，N1和P1波形代表光感受器的功能。Chee等［23］報(bào)道了VKH病急性期mf ERG改變，即廣泛性振幅降低和隱含時(shí)延長。Yang等［24］通過mf ERG對一組VKH患者的黃斑功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這些患者在治療前表現(xiàn)為視力顯著下降和mf ERG功能異常，推測黃斑功能嚴(yán)重?fù)p害。同時(shí)，通過免疫抑制劑治療1個(gè)月后90%患者視力顯著提高。VKH通過正確的治療可以早期、盡快和很好地恢復(fù)視力，對于病程超過1年的患者再進(jìn)行治療，提示黃斑功能恢復(fù)有限。羅光偉等［25］對VKH的mf ERG恢復(fù)期進(jìn)一步隨訪研究顯示，在治療1年半的時(shí)間里，盡管視力接近正常并保持穩(wěn)定，但視網(wǎng)膜功能仍不能恢復(fù)正常，而且mf ERG振幅仍有總體輕度下降趨勢，進(jìn)而推測VKH恢復(fù)期視網(wǎng)膜功能延遲恢復(fù)可能與RPE及脈絡(luò)膜缺乏黑色素保護(hù)有關(guān)。mf ERG的異常通常提示包括脈絡(luò)膜和色素上皮的炎癥，因此，mf ERG檢查可以作為指導(dǎo)VKH病治療的一項(xiàng)有意義的輔助檢查。

2.2.5 全視 網(wǎng)膜電 流圖 （full-field electroretinography，ffERG） 有學(xué)者［26］用ff ERG對VKH慢性期進(jìn)行觀察，了解視網(wǎng)膜功能，發(fā)現(xiàn)患者明、暗適應(yīng)能力的波幅都顯著減弱。雖然這項(xiàng)檢查對于監(jiān)測疾病的進(jìn)程并不敏感，但能解釋部分患者盡管具有好的視力，可是視野仍然持續(xù)性縮小。Chee等［27］研究發(fā)現(xiàn)VKH發(fā)病年齡較大的患者和男性患者發(fā)生黃斑變性的概率較大，這些患者通常經(jīng)過1個(gè)月的治療后視力有所改善，同時(shí)發(fā)現(xiàn)那些早期視力恢復(fù)越快的患者，遠(yuǎn)期治療效果越好；盡管部分VKH伴有黃斑變性的患者早期具有較好的視力，但隨著亞臨床期出現(xiàn)的視網(wǎng)膜功能紊亂，仍然會(huì)伴隨出現(xiàn)視野的丟失。

2.2.6 超聲生物顯微鏡（ultrasound biological microscope，UBM） Neumann等［28］對VHK患者9例18眼，分別在初診和治療3天后視網(wǎng)膜脫離癥狀消失時(shí)，進(jìn)行UBM檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初診時(shí)，11眼（61%）有睫狀體脫離，其中10眼為全周性睫狀體脫離；睫狀體脫離幅度不同臨床表現(xiàn)各異，大約為鞏膜厚度20%～250%的范圍；在地塞米松靜脈給藥治療第3天時(shí)，睫狀體脫離大部分恢復(fù)；作者從VKH患者合并較高的睫狀體脫離發(fā)生率推斷，睫狀體脫離可能是VKH患者前房變淺和發(fā)生近視變化的原因。

3 治 療

VKH治療方案應(yīng)根據(jù)疾病的不同階段、是否有并發(fā)癥以及患者的年齡來確定。VKH治療的首選藥物是糖皮質(zhì)類固醇激素。其他一些新的治療手段包括免疫抑制劑、生物制劑和抗血管內(nèi)皮生長因子藥物等。

3.1 糖皮質(zhì)類固醇激素 VKH急性期常口服和靜脈注射糖皮質(zhì)類固醇激素。大劑量糖皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療主要用于病情嚴(yán)重或伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的VKH患者。Read等［29］將采用不同糖皮質(zhì)類固醇激素治療方案的患者分為2組，一組先用糖皮質(zhì)類固醇激素大劑量靜脈沖擊治療后改為口服用藥，另一組從疾病一開始就采用口服用藥方案，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)類固醇激素大劑量沖擊治療更有效。Lai等［30］推薦VKH治療周期維持6個(gè)月為疾病是否復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。Kawaguchi等［20］對糖皮質(zhì)類固醇激素沖擊療法后改服不同劑量潑尼松進(jìn)行比較，在疾病前4個(gè)月的治療中采用低劑量潑尼松口服不能夠完全抑制眼部炎癥癥狀。

大量研究報(bào)道通過玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療VKH急性和慢性炎癥癥狀效果較佳［31－32］。Byon等［33］報(bào)道2例VKH患者，靜脈注射糖皮質(zhì)類固醇激素沖擊療法治療有效后激素減量期間，病情發(fā)生反彈，通過玻璃體腔注射曲安奈德使病情得到控制。Perente等［34］推薦曲安奈德在Tenon囊下注射代替玻璃體腔注射，對于治療難以控制的葡萄膜炎取得較好的效果。曲安奈德Tenon囊下注射或玻璃體腔內(nèi)注射常用于不能耐受全身用藥和輔助糖皮質(zhì)類固醇激素治療的VKH患者。

3.2 免疫抑制劑 與糖皮質(zhì)類固醇激素有聯(lián)系的3種免疫抑制劑包括T淋巴細(xì)胞阻滯劑、生物制劑和抗血管內(nèi)皮生長因子。環(huán)孢霉素A是最常用的糖皮質(zhì)類固醇激素輔助用藥。

3.2.1 T淋巴細(xì)胞阻滯劑 Lai等［30］研究環(huán)孢霉素A和糖皮質(zhì)類固醇激素可以抑制VKH中由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ干擾素和白細(xì)胞介素17，發(fā)現(xiàn)地塞米松和潑尼松對T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ干擾素和白細(xì)胞介素17的抑制作用不完全，并且發(fā)現(xiàn)環(huán)孢霉素A和地塞米松聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥更有效。

3.2.2 生物制劑 15年前，生物制劑作為VKH治療的替代用藥。近幾年常用的生物制劑有抗腫瘤壞死因子α、細(xì)胞因子受體拮抗劑和干擾素［35］。目前用于治療VKH的腫瘤壞死因子α藥物有英夫利昔和阿達(dá)木。英夫利昔可以有效抑制眼部炎癥且不良反應(yīng)較少。Niccoli等［35］報(bào)道隨著糖皮質(zhì)類固醇激素劑量的減少，單獨(dú)用英夫利昔治療取得較好的效果。Diaz-Llopis等［36］報(bào)道用英夫利昔治療難治性復(fù)發(fā)性VKH取得較好的效果。

3.2.3 抗血管內(nèi)皮生長因子 2種抗血管內(nèi)皮生長因子藥物貝伐單抗和雷珠單抗（ranibizumab）用于治療眼部的炎癥和新生血管。VKH患者15%伴有脈絡(luò)膜新生血管，因此玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物有非常重要的作用（單獨(dú)或與眼底激光治療聯(lián)合）。當(dāng)全身使用糖皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑不能控制炎癥或者脈絡(luò)膜新生血管膜已經(jīng)形成時(shí)，Raffa等［37］建議輔助玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗能夠有助于視力恢復(fù)。免疫抑制劑的適應(yīng)證包括危及視力的嚴(yán)重VKH、對于皮質(zhì)類固醇激素不敏感的慢性病程、多處脈絡(luò)膜炎癥和不能耐受全身使用皮質(zhì)類固醇激素患者。

4 小 結(jié)

綜上所述，VKH如果能夠早期診斷和及時(shí)治療通常表現(xiàn)為良性病程。VKH急性期結(jié)束后很少出現(xiàn)全面復(fù)發(fā)，臨床上已經(jīng)有一些證據(jù)表明VKH急性期通過糖皮質(zhì)類固醇激素沖擊療法后眼部表現(xiàn)的炎癥靜止期，仍然存在脈絡(luò)膜的炎癥病變。臨床一些特征如持續(xù)性的脫色素改變和反復(fù)發(fā)生的葡萄膜炎癥，表明急性期過后眼部的炎癥仍然存在，特別是通過ICGA可以發(fā)現(xiàn)以前臨床上不能檢查到的脈絡(luò)膜炎癥病變。通過上述新的檢查手段和方法，可以早期診斷VKH并對治療進(jìn)行指導(dǎo)。今后更多的研究工作需要重視進(jìn)行性脈絡(luò)膜炎癥對疾病的影響，對視網(wǎng)膜功能的影響，以及脈絡(luò)膜炎癥的存在或者消退對患者遠(yuǎn)期視力的影響。

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（本文編輯：許卓文）

R364.3

A

1007-3205（2015）01-0119-05

2013－11－18；

2013－12－19

楊世琳（1970－），女，河北秦皇島人，河北省秦皇島市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事眼科疾病診治研究。

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.046