何繼東 綜述　　劉濤 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院， 四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000

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血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展*

何繼東1綜述劉濤2審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院， 四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000

【摘要】血小板聚集和血栓形成在冠心病的發(fā)病中具有重要的作用。血小板的粘附、聚集及活化功能需要依賴血小板上的糖蛋白受體實(shí)現(xiàn)。編碼血小板膜糖蛋白的基因具有復(fù)雜的多態(tài)性，這些多態(tài)性直接影響血小板膜糖蛋白受體在血小板表面功能與數(shù)量的表達(dá)，從而影響血栓形成及冠心病的發(fā)生發(fā)展。本文就血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展作一綜述，并認(rèn)為目前對(duì)于血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未來有必要設(shè)計(jì)大樣本的臨床試驗(yàn)以及進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來準(zhǔn)確評(píng)估二者之間的關(guān)聯(lián)性。

【關(guān)鍵詞】血小板膜糖蛋白； 基因多態(tài)性； 冠心??； 心肌梗塞；急性冠脈綜合征

血栓形成與冠心病特別是急性冠脈綜合征密切相關(guān)，而血小板在血栓形成過程中發(fā)揮著重要的作用。血小板膜糖蛋白Ⅰb‐Ⅸ‐Ⅴ、Ⅰa-Ⅱa及Ⅱb‐Ⅲa在血小板粘附、聚集乃至血栓形成過程中是不可缺的重要成分。上述糖蛋白均具有多種基因多態(tài)性，這些多態(tài)性或影響血小板膜糖蛋白受體在血小板表面的表達(dá)水平，或影響血小板表面糖蛋白的蛋白質(zhì)構(gòu)象，從而進(jìn)一步影響血小板在血栓形成過程中的功能表達(dá)。但是，血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病之間是否存在關(guān)聯(lián)從既往的研究結(jié)果來看，這仍然是一個(gè)極具爭(zhēng)議性的課題。因此，繼續(xù)開展血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的研究可能具有重要的的臨床價(jià)值。到目前為止，在血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性的研究中，最為深入和詳細(xì)的是以下基因多態(tài)性：GPⅠbα、GPⅠa 807 C∕T 、GPⅥ T13254C、GPⅢa PIA1∕A2等。

1GP Ⅰbα與冠心病

GPⅠbα為含糖量最多的血小板膜糖蛋白，基因定位于17p12，全長3530 bp，共含610個(gè)氨基酸，是調(diào)節(jié)切變力誘導(dǎo)的血小板活化、黏附、聚集的主要受體。GPⅠbα基因在人群中呈高度多態(tài)性分布，其遺傳多態(tài)性是血小板功能的主要影響因素。目前已發(fā)現(xiàn)有三種GPⅠbα基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)，包括GPⅠbαVNTR、GPⅠbαKozak-5T∕C、HPA-2。VNTR和HPA-2多態(tài)性影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，Kozak序列多態(tài)性可能與蛋白質(zhì)的表達(dá)水平有關(guān)。DNA分型顯示，HPA-2多態(tài)性與Kozak序列及VNTR多態(tài)性存在連鎖不平衡，HPA-2a 與Kozak-5C和VNTR D或C突變連鎖，HPA-2b與Kozak-5T和VNTR重復(fù)數(shù)最多的B和A等位基因連鎖。

1.1GPⅠbαVNTRVNTR相當(dāng)于cDNA序列1285～1323位的39 bp，編碼Ser 399～Thr 411的13個(gè)氨基酸區(qū)段，因39 bp串聯(lián)重復(fù)次數(shù)不同使編碼GPⅠbα巨糖肽區(qū)的蛋白分子長度不同，構(gòu)成了可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)多態(tài)性。目前已知39 bp串聯(lián)重復(fù)1～4次不等，分別依次以VNTR D，VNTR C，VNTR B和VNTR A命名。

迄今為止，對(duì)于GPⅠbαVNTR基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系仍未有定論。一些研究者認(rèn)為二者之間存在顯著的相關(guān)性。例如，在Gonzalez-Conejero等[1]于1998年發(fā)表的病例對(duì)照研究中，病例組CB基因型頻率是27.7%，而對(duì)照組為11.9%(P值0.005，OR值2.84)，從而認(rèn)為GPⅠbαVNTR多態(tài)性中CB基因型與冠心病有顯著相關(guān)。而國內(nèi)Ni等[2]在經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠心病患者(至少一支冠脈血管狹窄等于或大于50%)中也發(fā)現(xiàn)VNTRCB基因型頻率較對(duì)照組為高。有趣的是，Afshar-Kharghan等[3]及Ozelo等[4]均發(fā)現(xiàn)，C等位基因或CC基因型可能是一種保護(hù)性因素。但另一方面，Rosenberg等[5]在以色列青壯年男性中所做的研究表明，血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性并不是急性心肌梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中就包括GPⅠbαVNTR基因多態(tài)性。Ashavaid等[6]最近在印度人群中進(jìn)行的病例對(duì)照研究也表明，VNTR基因多態(tài)性與冠心病(穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛)沒有顯著的相關(guān)性?？偠灾?，從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，并無一個(gè)權(quán)威和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果證明GPⅠbαVNTR各基因型或等位基因與冠心病之間存在明確的關(guān)聯(lián)，并且其基因分布頻率存在種族差異的可能。

圖1GPⅠba及多態(tài)性位點(diǎn)

Figure 1GPⅠba polymorphism site

1.2GPⅠbαKozak‐5T∕C所謂Kozak序列，是存在于真核生物mRNA翻譯起始位點(diǎn)的一段序列，可增強(qiáng)真核基因的翻譯效率。GPⅠbαKozak‐5T∕C多態(tài)性為GPⅠbα基因外顯子的非編碼區(qū)起始密碼子(ATG)上游5′端-5位置的一個(gè)核苷酸T∕C置換。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，-5C等位基因能增強(qiáng)翻譯效率，并與GPⅠb‐Ⅸ‐Ⅴ在血小板表面的表達(dá)密度有關(guān)，影響高切變力誘導(dǎo)的血小板血栓形成。

而對(duì)于GPⅠbαKozak-5T∕C 對(duì)于冠心病的影響，研究者們得出了完全相互矛盾的結(jié)論。一種觀點(diǎn)認(rèn)為-5C 等位基因是突變的有害基因，例如Kenny 等[7]在1014名不穩(wěn)定冠脈綜合征病人中的研究表明，盡管未能發(fā)現(xiàn)-5C等位基因與復(fù)合終點(diǎn)事件(反復(fù)心肌缺血、急診血流重建、心肌梗塞、中風(fēng)和死亡)有關(guān)，但是-5C等位基因增加了心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)。但是另外一種觀點(diǎn)認(rèn)為，-5C是有益的保護(hù)性因素，可減少冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，F(xiàn)rank等[8]在年輕女性中的研究表明，-5C等位基因攜帶并不增加心肌梗塞或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至減少心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)。Douglas等[9]甚至提出，Kozak TT純合子可能是冠心病心肌梗塞的危險(xiǎn)因素，TC雜合子中的C等位基因可能提供了某種保護(hù)性作用。當(dāng)然還有觀點(diǎn)認(rèn)為該基因與冠心病無關(guān)，Candore[10]在西西里島人(<46歲)中的研究表明，Kozak-5T∕C基因多態(tài)性與急性心肌梗塞無關(guān)，經(jīng)性別分層分析亦未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性。

1.3HPA-2HPA-2為人類血小板特異同種抗原，其基因序列在524位核苷酸發(fā)生C/T置換可引起相應(yīng)編碼的145位氨基酸Thr/Met二態(tài)性(T145M)；HPA-2a多態(tài)性中為Thr，HPA-2b中為Met。HPA-2多態(tài)性定位于GPⅠbα氨基端基因編碼區(qū)的彈性蛋白酶敏感區(qū)，臨近vWF結(jié)合位點(diǎn)，其氨基酸的改變可致GPⅠbα分子結(jié)構(gòu)的變化。

Gonzalez-Conejero 等[1]的研究顯示，HPA-2b多態(tài)性與冠心病和腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加高度相關(guān)。Ozelo等[4]在檢測(cè)VNTR多態(tài)性的同時(shí)，也檢測(cè)了Kozak-5T∕C和HPA-2，但是他們發(fā)現(xiàn)Kozak-5T∕C和HPA-2在病例組和對(duì)照組中頻率相似。但是最近我們所進(jìn)行的Meta分析顯示，HPA-2b明顯增加冠心病的發(fā)病率，特別是在東亞人群中這種趨勢(shì)更加顯著，提示HPA-2b可能是冠心病一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2GPⅠa 807 C∕T與冠心病

GPⅠa是一條165kD的α2鏈，GPⅡa是一條145kD的β1鏈。GPⅠa-Ⅱa(CD49/CD29，α2β1)中只有GPⅠa有多態(tài)性，GPⅠa基因位于人類染色體5q23-q31區(qū)域。807 C∕T多態(tài)性指第807位核苷酸的胞嘧啶(Cytosine，C)與腺嘧啶(thymine，T)的同義轉(zhuǎn)換。Kunicki 等[11]發(fā)現(xiàn)膠原受體GPⅠa-Ⅱa在血小板膜上的密度與結(jié)合于Ⅰ型和Ⅲ膠原的能力相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)807C∕T與873G∕A這兩種多態(tài)性位點(diǎn)保持完全連鎖，攜帶807T∕873A者受體密度較高，807C∕873G受體密度較低。

Moshfegh 等[12]發(fā)現(xiàn)心肌梗塞病人中807T∕873A 純合子較對(duì)照組高2.9倍(16.4% VS 5.6%，P=0.022)。經(jīng)年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、體重指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇以及纖維蛋白原因素等校正后，多元回歸分析仍然顯示807T∕873A 純合子是心肌梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhao等[13]的研究顯示，心肌梗塞組和對(duì)照組T和C等位基因的分布差異有高度顯著性，無論在所有受試者還是在年齡≤60歲的受試者中，心肌梗塞組(TT+TC)基因型的頻率均顯著高于對(duì)照組，提示血小板膜807 T等位基因與心肌梗塞的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，可能是心肌梗塞發(fā)生的一種遺傳易感性標(biāo)志。但是Benze等[14]在男性早發(fā)心肌梗塞(<45歲)患者中未發(fā)現(xiàn)807C/T基因多態(tài)性與危險(xiǎn)因素相關(guān)(OR0.73；95%CI0.47-1.12)。Ashavaid 等[6]最近的研究也未能發(fā)現(xiàn)807C/T基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)性，這可能與他們病例選擇有關(guān)(病例組了包括穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛，伴或不伴心肌梗塞)。

3GPⅥ T13254C與冠心病

血小板膜糖蛋白Ⅵ(GPⅥ)分子量為62KD，由巨核細(xì)胞產(chǎn)生，屬于免疫球蛋白(Ig)受體家族。GPⅥ與免疫球蛋白Fc段受體的γ亞單位具有高度同源性，二者在血小板上共同表達(dá)，通過鹽橋形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)在發(fā)送及傳遞信號(hào)的過程中具有重要作用。國外研究證明，GPⅥ在膠原誘導(dǎo)的血小板活化及聚集過程中起發(fā)送及傳遞信號(hào)的作用，是重要的膠原受體。編碼GpVI的基因位于19號(hào)染色體。Croft等[15]人進(jìn)行了GPⅥ基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)10個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其中5個(gè)位點(diǎn)引 起了氨基酸變化(T13254C、A19871G、A21908G、A22630T、C22644A)。T13254C二態(tài)性引起219位絲氨酸→脯氨酸的替換，可能影響GPⅥ的結(jié)構(gòu)與功能。

圖2GPⅥ結(jié)構(gòu)

Figure 2Structures of GPⅥ

Croft等[15]首先報(bào)道了T13254C基因多態(tài)性及與冠心病的關(guān)系。對(duì)于525名心肌梗死患者及474名正常受試者的研究表明：GPⅥ 13254CC基因型增加心肌梗塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是在老年(≥60歲)、女性以及非吸煙者中更明顯。但是最近幾年的研究結(jié)果似乎與此相反。Snoep等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，T13254C與首次心肌梗塞并無關(guān)聯(lián)，卻與心血管事件復(fù)發(fā)和死亡率減少有關(guān)；同時(shí)稀有等位基因C與表達(dá)P選擇素的血小板比例減少顯著相關(guān)，生化實(shí)驗(yàn)與臨床分析結(jié)果一致。2011年Shaffer等[17]發(fā)表的研究也支持了Snoep等[16]的結(jié)論，從而認(rèn)為GPⅥ T13254C單核苷酸多態(tài)性C等位基因是急性心肌梗塞的保護(hù)性因素。此外他們還觀察到T13254C多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女使用激素替代療法(Hormone Replacement Therapy，HRT)存在交互作用，增加心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4GPⅢa PIA1∕A2與冠心病

GPⅡb∕Ⅲa受體廣泛分布于血小板表面，每一細(xì)胞上大約有50000個(gè)GPⅡb∕Ⅲa受體分子。GPⅡb∕Ⅲa受體主要由2部分組成：α和β亞單位。GPⅢa即β亞單位，相對(duì)分子質(zhì)量為92，由762個(gè)氨基酸的多肽組成，包括短胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和長胞外區(qū)。GPⅡb∕Ⅲa受體是血小板聚集和血栓形成的一個(gè)關(guān)鍵因子，是各種血小板激活劑所產(chǎn)生的激活信號(hào)的最后傳導(dǎo)通路。編碼GPⅡb∕Ⅲa的基因位于第17號(hào)染色體q21-23帶，其中編碼GPⅢa的基因有6種多態(tài)性，研究最為深入和廣泛的是編碼GPⅢa基因外顯子2第1565位核苷酸的突變，即T1565C(PIA1∕PIA2，或PLA1∕PLA2)，表現(xiàn)為GPⅢa第33位由亮氨酸到脯氨酸的替換(Leu33∕Pro33)[18, 19]。

Weiss等[20]對(duì)PIA2基因多態(tài)性與急性冠脈綜合征相關(guān)性的研究顯示，病例組(心肌梗塞+不穩(wěn)定心絞痛)攜帶PIA2等位基因(PIA1PIA2+PIA2PIA2)的比例是對(duì)照組的2.1倍(39.4%VS19.1，P=0.01)，而在60歲以下年齡組中更是達(dá)到了3.6倍(50% VS 13.9%)。Marian[21]在Weiss發(fā)表論文的當(dāng)年即提出反駁意見，認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)性是不可信的。他們納入了180個(gè)經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病患者，其中包括104個(gè)心肌梗塞患者，與164個(gè)無心肌梗塞病史以及經(jīng)體檢、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查正常的健康人對(duì)照。結(jié)果無論是在整個(gè)研究隊(duì)列還是在60歲以下患者中均未發(fā)現(xiàn)GP PIA1∕PIA2與心肌梗塞和冠心病之間有相關(guān)性存在。Ridker等[22]于1997年在《柳葉刀》雜志發(fā)表文章指出，他們?cè)?4916名最初健康的美國男性受試者中進(jìn)行了前瞻性的巢式病例對(duì)照研究，平均隨訪8.6年，其中374名男性發(fā)生了心肌梗塞。他們發(fā)現(xiàn)病例組PIA2等位基因頻率與對(duì)照組相似(13.5% VS 14.8%，P=0.4)，同時(shí)在年齡、吸煙、早發(fā)冠心病家族史、高膽固醇血癥、高血壓以及糖尿病等亞組分析中亦未發(fā)現(xiàn)PIA2等位基因與心肌梗塞之間存在關(guān)聯(lián)。此外，Ashavaid、Hato、Xue等[6, 23, 24]在印度、日本及中國等東亞人群中也未發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GPPIA基因多態(tài)性與冠心病(包括心肌梗塞和穩(wěn)定、不穩(wěn)定心絞痛)之間存在關(guān)聯(lián)。但是，Bojesen等[25]進(jìn)行的“哥本哈根城市心臟研究”可能是有史以來歷時(shí)最長、納入研究人數(shù)最多的前瞻性研究，他們總共納入9100例觀察人數(shù)、隨訪22年，結(jié)果提示PIA2純合子攜帶者心肌梗塞危險(xiǎn)升高4倍。

圖3GPⅡbⅢa上的雙等位基因同種抗原系統(tǒng)

Figure 3Isoantigen of GPⅡbⅢa

5小結(jié)與啟示

血小板膜糖蛋白基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系目前尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，許多研究結(jié)論相互矛盾，可能的原因包括：研究設(shè)計(jì)的類型不同、疾病的定義不同(冠狀動(dòng)脈性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、血管造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病、急性心肌梗塞、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、急性冠脈綜合征、PCI術(shù)后、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后等)、樣本人群大小不同、種族背景不同、年齡及性別比例不同以及人口特征不同等等，甚至抗血小板藥物的廣泛使用也可能影響基因?qū)膊“l(fā)展的作用。解決辦法有三：①進(jìn)行大樣本、前瞻性、隊(duì)列式的臨床流行病學(xué)調(diào)查，以期減少小樣本實(shí)驗(yàn)的選擇偏倚和統(tǒng)計(jì)誤差，防止回顧性研究不能納入已死亡的早發(fā)心肌梗塞患者的弊端；②將臨床流行病學(xué)調(diào)查與血小板功能檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)相互結(jié)合，尋找更多的支持臨床結(jié)論的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)；③進(jìn)行嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，納入高質(zhì)量文獻(xiàn)，合理分層后合并校正后的OR值，以減少單個(gè)研究樣本量過小影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的問題。未來的臨床研究方向可能是進(jìn)行與促血栓形成和血栓溶解相關(guān)的多基因檢測(cè)，進(jìn)行基因多態(tài)性與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以及基因‐基因間交互作用的研究，提高基因多態(tài)性研究在臨床疾病預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷、藥物治療個(gè)體化等方面的價(jià)值。

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Platelet membrane glycoproteins gene polymorphism and coronary heart disease

HE Ji-Dong1reviewingLIU Tao2checking

(1.LuzhouMedicineCollege,Luzhou646000,Sichuan; 2.NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Platelet aggregation and thrombosis plays an important role in the pathogenesis of coronary heart disease (CHD). The functions of platelet adhesion, aggregation and activation rely on platelet glycoprotein receptors on the implementation. Genes which encode platelet membrane glycoproteins have complex polymorphisms, these polymorphisms directly affect the expression of platelet membrane glycoproteins receptors on the platelet surface, thus affect the incidence of thrombosis and coronary heart disease development. At present the relationship between platelet membrane glycoproteins gene polymorphism and coronary heart disease has yet to form a unified understanding, many research conclusion contradict each other.

【Key words】Platelet membrane glycoprotein； Polymorphism； Coronary heart disease

(收稿日期：2014-01-28； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：劉濤，E-mail:nclt456@sina.com

基金項(xiàng)目：南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(12A0040)

【中圖分類號(hào)】R 331.143；R 364.15

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.052