李 帥

(遼寧省營(yíng)口市中醫(yī)院，遼寧 營(yíng)口 115100)

硫辛酸對(duì)2型糖尿病患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥遞質(zhì)水平的影響

李 帥

(遼寧省營(yíng)口市中醫(yī)院，遼寧 營(yíng)口 115100)

目的 探討硫辛酸對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥遞質(zhì)水平的影響。方法 80例T2DM患者按照治療方法不同隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40例，2組均給予常規(guī)降血糖藥物和/或胰島素等治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸，連續(xù)治療4周后評(píng)價(jià)2組血糖指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥遞質(zhì)水平。結(jié)果 治療后治療組尿白蛋白(UACR)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(TAOC)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均明顯改善，與治療前、同期對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 T2DM患者早期應(yīng)用α-硫辛酸有利于改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥遞質(zhì)水平，對(duì)延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、改善患者預(yù)后均有重要價(jià)值。

2型糖尿??；硫辛酸；氧化應(yīng)激；炎癥遞質(zhì)

糖尿病臨床表現(xiàn)主要為糖代謝紊亂，以高血糖為其特征，長(zhǎng)期糖尿病患者常易并發(fā)各種慢性并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和白內(nèi)障等，有關(guān)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的確切機(jī)制目前仍不完全清楚，但肯定與持續(xù)性高血糖狀態(tài)有關(guān)。研究表明，持續(xù)高血糖狀態(tài)下存在著明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，尤其是自由基的產(chǎn)生增加，并參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生過程[1]。另外，機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)還與炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)，這也成為糖尿病慢性并發(fā)癥的重要參與因素之一[2]。本研究旨在探討應(yīng)用α-硫辛酸輔助治療2型糖尿病(T2DM)過程中對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2009年4月—2013年10月收治的80例T2DM患者，均符合1999年WHO制定的T2DM臨床診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，DN分期符合Moganson分期標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除1型糖尿病、嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全、嚴(yán)重感染、腫瘤、酮癥酸中毒、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫功能障礙、近期服用其他抗氧化劑、過敏體質(zhì)及妊娠哺乳期等患者。采用前瞻性隨機(jī)分組法將患者分為2組：治療組40例，男26例，女14例；年齡34～76(53.2±7.4)歲；BMI(53.8±4.3)kg/m2；T2DM病程3～17(6.8±2.1)年；合并DN 27例(68%)，其中Ⅰ期17例，Ⅱ期10例。對(duì)照組40例，男23例,女17例；年齡32～74(54.1±8.3)歲；BMI(52.4±5.7)kg/m2；T2DM病程2～15(6.4±1.5)年；合并DN 23例(58%)，其中Ⅰ期15例，Ⅱ期8例。2組年齡、性別、BMI、病程及DN分期等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予規(guī)范化降糖治療，給予二甲雙胍、胰島素促泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑等口服降糖藥物，對(duì)血糖控制不佳者給予胰島素強(qiáng)化治療，保證血糖水平達(dá)標(biāo)，即控制空腹血糖(FBG)<7 mmol/L、餐后2 h血糖(2hPG)<10 mmol/L。治療組不論是否伴有DN均在此基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸注射液(亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055869)600 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖及尿白蛋白 于治療前、治療4周后采集空腹靜脈血測(cè)定2組FBG、2hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，同時(shí)采用免疫比濁發(fā)測(cè)定尿白蛋白(ALB)水平，最終結(jié)果以UACR表示。

1.3.2氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前后分別采集空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀分別測(cè)定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及總抗氧化能力(TAOC)水平。

1.3.3炎癥因子 治療前后采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物有限公司)測(cè)定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療前后血糖及尿蛋白水平比較 2組治療前FBG、2hPG、HbA1c及UACR水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后上述指標(biāo)均較治療前明顯降低(P均<0.05)，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療組UACR水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血糖及尿蛋白水平比較

2.2治療前后氧化應(yīng)激水平比較 2組治療前MDA、SOD及TAOC水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療4周后治療組上述指標(biāo)較治療前明顯改善(P均<0.05)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3治療前后炎癥因子水平比較 2組治療前IL-6、TNF-α及hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后治療組上述指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

3 討 論

大多數(shù)DM患者均存在不同程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而這一病理過程與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。其確切機(jī)制尚不清楚，可能與下列因素有關(guān)：①自由基產(chǎn)生增加。糖尿病患者主要表現(xiàn)為高血糖和組織蛋白糖基化增加，而單糖及糖化蛋白可自動(dòng)氧化而產(chǎn)生自由基，有研究也證實(shí)DM患者血清單胺氧化酶活性增高及多核粒細(xì)胞活化均可增加氧自由基[5]。②自由基清除系統(tǒng)功能衰退。正常生理?xiàng)l件下，機(jī)體自身可利用抗氧化酶和抗氧化劑通過相關(guān)化學(xué)反應(yīng)達(dá)到自主清除自由基的目的，如SOD、過氧化氫酶(CAT)等，而病程較長(zhǎng)的DM患者上述抗氧化酶功能降低，從而引起自由基在機(jī)體內(nèi)堆積導(dǎo)致機(jī)體過氧化損害，這也是引起DM相關(guān)并發(fā)癥的重要病理基礎(chǔ)。③強(qiáng)化氧化應(yīng)激反應(yīng)。DM患者機(jī)體糖脂代謝異常，這些物質(zhì)可通過代謝反應(yīng)和非酶反應(yīng)產(chǎn)生活性羥基從而進(jìn)一步氧化修飾蛋白質(zhì)等而參與和強(qiáng)化氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成組織缺氧、缺血及損傷，同時(shí)也可反饋性抑制自由基清除能力而造成惡性循環(huán)[6]。

DM患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)同時(shí)也可誘發(fā)相關(guān)炎癥因子水平增高，如CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等，這些炎癥因子過分表達(dá)則可能對(duì)機(jī)體造成多種損害，對(duì)機(jī)體細(xì)胞膜內(nèi)大量不飽和脂肪酸造成氧化損傷，形成脂過氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)，最后導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂或死亡。另外，過氧自由基與另一不飽和脂肪酸相互作用，形成新的不飽和脂肪酸自由基，本身則分解為丙二醛和乙烷等。丙二醛具有很強(qiáng)的交聯(lián)性質(zhì)，可與含有氨基的蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)形成Schiff堿，從而妨礙蛋白質(zhì)、核酸及細(xì)胞功能，加速組織老化，增加血管通透性[7]。而脂質(zhì)過氧化物還可抑制環(huán)氧化酶，促進(jìn)血栓素(TXA2)合成，造成血小板功能亢進(jìn)，抑制抗凝血酶Ⅲ活性，致血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，提示DM患者高氧化應(yīng)激及炎癥因子狀態(tài)參與了機(jī)體血液流變學(xué)改變，與其血液高黏、高凝和高聚的形成有關(guān)。

因此，T2DM患者不論是否存在相關(guān)并發(fā)癥(DN、周圍神經(jīng)病變等)均應(yīng)及時(shí)給予抗氧化劑治療，以積極參與改善糖脂代謝及降低細(xì)胞損害過程。遺憾的是，現(xiàn)在臨床上并沒有將抗氧化劑作為初期糖尿病的常規(guī)治療方案，往往待患者出現(xiàn)神經(jīng)損傷時(shí)才給予抗氧化劑治療，這樣就錯(cuò)過了減緩DM并發(fā)癥發(fā)生、改善患者預(yù)后的最佳時(shí)期。盡管當(dāng)前抗氧化治療對(duì)DM患者慢性并發(fā)癥的臨床研究并不多，但不少研究提示DM患者體內(nèi)自由基產(chǎn)生增加、清除系統(tǒng)功能減弱，伴有慢性并發(fā)癥者更明顯[8]。α-硫辛酸為雙向氧化應(yīng)激抑制劑，有極強(qiáng)的抗氧化作用，目前在治療DM相關(guān)并發(fā)癥尤其周圍神經(jīng)病變中已取得確切效果，但關(guān)于對(duì)DM或DN的治療臨床研究較少。本研究結(jié)果表明，早期應(yīng)用α-硫辛酸并未對(duì)血糖控制產(chǎn)生明顯影響，因其并無直接降血糖或胰島刺激作用，故2組治療后FBG、2hPG及HbAlc水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也可能與應(yīng)用胰島素進(jìn)行血糖強(qiáng)化控制有關(guān)。但治療組UACR水平較治療前、同期對(duì)照組明顯降低，表明α-硫辛酸對(duì)改善腎功能、降低尿蛋白水平有顯效。這與α-硫辛酸可降低機(jī)體氧化應(yīng)激作用、減輕腎小管損傷等有關(guān)。同時(shí)對(duì)照組治療前后MDA、SOD、TAOC等氧化應(yīng)激指標(biāo)及IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示常規(guī)降血糖治療對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激性和炎癥反應(yīng)并無改善作用；而治療組加用α-硫辛酸后上述指標(biāo)均得到明顯改善，與同期對(duì)照組和治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明α-硫辛酸作為輔助性治療手段對(duì)初治2型糖尿病患者仍有一定價(jià)值，其可顯著改善T2DM患者機(jī)體氧化應(yīng)激性及炎癥反應(yīng)，這對(duì)糖尿病并發(fā)癥靶器官具有明顯保護(hù)作用。本研究中，治療組加用α-硫辛酸治療后，T2DM患者血清SOD活性明顯升高、MDA水平明顯降低，提示在常規(guī)降血糖治療基礎(chǔ)上進(jìn)行抗氧化治療，可有效增強(qiáng)機(jī)體抗氧化和清除自由基能力，從而提高TAOC水平。同時(shí)，hs-CRP作為臨床心血管事件的常用預(yù)測(cè)因子之一，可準(zhǔn)確反映DM患者血管病變；TNF-α作為脂代謝異常的重要分泌物之一，其可抑制胰島素受體磷酸化、刺激游離脂肪酸(FFA)生成，而后者也是DM患者胰島素抵抗的重要因素之一[9]；IL-6由脂肪組織分泌，機(jī)體強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)可刺激其生成，其除可刺激hs-CRP過度分泌外，還可通過升高FFA水平，促進(jìn)脂質(zhì)氧化、抑制脂肪組織脂蛋白酯酶活性從而發(fā)揮對(duì)抗胰島素作用[10]。上述三種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可較為全面地反映DM患者機(jī)體炎癥遞質(zhì)狀況及對(duì)胰島素的抵抗情況，而降低三種炎癥遞質(zhì)水平，既可準(zhǔn)確反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的減弱，同時(shí)可增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。本研究治療組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均較治療前、同期對(duì)照組明顯降低，表明α-硫辛酸對(duì)T2DM患者機(jī)體炎癥水平具有改善作用。

綜上所述，抗氧化劑在初治T2DM患者中可表現(xiàn)為抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥遞質(zhì)水平作用，有利于減緩上述病理過程引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥過程，但對(duì)糾正血糖水平并無直接影響，故可在常規(guī)降血糖治療基礎(chǔ)上早期應(yīng)用以改善患者預(yù)后。

[1] 任春久，張瑤，崔為正，等. 氧化應(yīng)激在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展[J]. 生理學(xué)報(bào)，2013,65(6)：664-667

[2] 郭海閣. 2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸及氧化應(yīng)激狀態(tài)的研究[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013,15(8)：82-83

[3] Mogensen CE. Natural history of renal functional abnormalities in human diabetes mellitus//Brenner B M.The kidney in diabetes mellitus[J]. New York：Livingstone，1989:19-20

[4] 蔣小紅，黃珊，彭文芳. 短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)超重初診2型糖尿病胰島素抵抗的干預(yù)[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16(15)：38-40

[5] 杜雪雪，李瑞，張惠英. 2型糖尿病患者血清氧化應(yīng)激水平及相關(guān)微量元素分析[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,16(1)：59-61

[6] 姜少瓊，榮瑩. 糖調(diào)節(jié)受損與新診斷2型糖尿病患者氧化應(yīng)激與抗氧化狀態(tài)研究[J]. 公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013,23(1)：29-30

[7] Tesfaye S，Boulton AJ，Dyek PJ，et al. Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnontie criteria，estimation of severity，and treatments[J]. Diabetes Care，2010，33(6)：2285-2293

[8] 陳莉峰，李小強(qiáng). 硫辛酸聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療糖尿病末梢神經(jīng)病變效果觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013,22(35)：3934-3935

[9] 郭沛艷，于德民，劉德敏. α-硫辛酸對(duì)糖尿病小鼠血糖和氧化應(yīng)激水平的影響[J]. 天津醫(yī)藥，2006，11(34)：792-793

[10] 陶功華，王莉萍，俞筱琦，等. α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病大鼠氧 化應(yīng)激致胰島細(xì)胞凋亡的影響[J]. 環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2014,31(4)：247-249

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2014-06-20