張 慧，周 易，李火平，柳克智，阮啟榮

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院/長江大學附屬黃岡醫(yī)院，湖北 黃岡 438000)

黃芪聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓腎病的療效及機制研究

張 慧，周 易，李火平，柳克智，阮啟榮

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院/長江大學附屬黃岡醫(yī)院，湖北 黃岡 438000)

目的 觀察黃芪聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓腎病療效及作用機制。方法 將105例高血壓腎病患者隨機分為黃芪組、厄貝沙坦組和聯(lián)合組各35例，分別給予黃芪、厄貝沙坦、厄貝沙坦+黃芪膠囊治療。治療3個月后，觀察比較各組的腎功能、24 h尿蛋白、尿微白蛋白、血清脂蛋白(a)以及胱抑素C等指標的變化。結(jié)果 3組血壓均控制良好，對高血壓腎病的總有效率聯(lián)合組為94%，黃芪組為83%，厄貝沙坦組為80%，聯(lián)合組總有效率高于其余2組(P均<0.05)。治療后3組各項指標較治療前均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，聯(lián)合組各指標改善情況均優(yōu)于厄貝沙坦組及黃芪組(P均<0.05)，且無明顯不良反應。結(jié)論 黃芪聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓腎病療效和安全性較好，可通過多種途徑對高血壓腎病患者發(fā)揮保護作用。

高血壓腎??；黃芪；厄貝沙坦；尿微量白蛋白；血清脂蛋白(a)；血清胱抑素C

高血壓腎病是高血壓患者常見的并發(fā)癥之一，長期高血壓促使腎細小動脈病變，導致血管管腔變窄甚至閉塞，造成腎供血減少，繼而發(fā)生缺血性腎臟病變，腎小球硬化，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，如不積極治療可發(fā)展成慢性腎衰竭而危及生命[1]?，F(xiàn)已證實有效控制血壓可以延緩腎臟損害的進展，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)均可以通過多種途徑發(fā)揮腎臟的保護作用[2]；另外黃芪作為傳統(tǒng)治療腎病的中藥，具有加強毛細血管抵抗力，擴張血管，促進血管形成，改善血液循環(huán)，恢復組織活力等多種作用[3]。但鮮有兩者聯(lián)合用藥治療高血壓腎病的報道，故在此基礎(chǔ)上，筆者通過隨機對照研究，觀察了黃芪聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓腎病患者的臨床療效，并對兩者聯(lián)合治療高血壓腎病的機制進行了初步探討。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年1月—2013年2月在我院心血管內(nèi)科和腎臟病學內(nèi)科住院或門診治療的患者105例，均符合以下入選標準：①年齡40～75歲。②符合高血壓腎病的診斷標準[4]，為原發(fā)性高血壓，出現(xiàn)蛋白尿前一般已有5 a以上持續(xù)性高血壓，有持續(xù)性蛋白尿，有視網(wǎng)膜動脈硬化或動脈硬化性視網(wǎng)膜病變，除外各種原發(fā)性腎臟病和各種繼發(fā)性腎臟病。③入組前未使用過黃芪等中藥制劑、ARB或ACEI類藥物，若正在使用上述藥物需至少停用4周。④依從性好，能規(guī)定用藥并定期隨訪。⑤自愿簽署知情同意書。同時排除以下患者：①伴其他嚴重疾病或并發(fā)癥，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓危象、急性心肌梗死等；②明顯肝臟疾病或慢性肝臟病變史肝功能檢查異常；③伴高鉀血癥；④妊娠或哺乳期婦女；⑤伴繼發(fā)因素或疾病的腎臟損害，如糖尿病等；⑥4周之內(nèi)使用過降脂藥物。將患者按就診的時間順序隨機分為3組：厄貝沙坦組35例，男20例，女15例；年齡(58.3±10.7)歲；高血壓病程(7.5±8.4)年。黃芪組35例，男25例，女10例；年齡(61.2±9.8)歲；高血壓病程(6.6±7.6)年。聯(lián)合組35例，男24例，女11例；年齡(59.4±8.5)歲；高血壓病程(7.2±7.9)年。3組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 所有患者進入實驗前戒煙、戒酒，給予低鹽、低脂及低蛋白飲食，限制總量攝入。厄貝沙坦組：每日7:00口服厄貝沙坦片(每片0.15 g，由江蘇恒瑞提供)150 mg；黃芪組給予黃芪顆粒(15 g/包，相當于原生藥15 g，由四川百利藥業(yè)提供)1包開水沖服，早晚各1次。聯(lián)合組同時給予厄貝沙坦和黃芪顆粒治療，用法用量同前2組。以上3組如對血壓控制不滿意者，均可使用除ARB或ACEI類以外的常規(guī)降壓藥物。3組均治療3個月為1個療程。

1.3觀察指標 治療前后均測量患者安靜時血壓3次，取平均值，記錄收縮壓和舒張壓。治療前后檢測腎功能指標(血清肌酐與尿素氮)、24 h尿蛋白，同時監(jiān)測尿微量白蛋白、血清脂蛋白(a)和血清胱抑素C。詳細記錄治療期間的不良事件，并評估與用藥的關(guān)系。

1.4療效評定標準 臨床控制：水腫等癥狀與體征完全消失，尿蛋白檢查持續(xù)陰性，或24 h尿蛋白定量持續(xù)<0.2 g，高倍鏡下尿紅細胞消失，尿沉渣計數(shù)正常，腎功能正常，血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；顯效：水腫等癥狀與體征基本消失，尿蛋白檢查持續(xù)減少50%以上，高倍鏡下尿紅細胞不超過3個，尿沉渣計數(shù)接近正常，腎功能正常或基本正常(與正常值相差不超過15%)，血壓控制在140/90 mmHg以下；有效：水腫等癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，尿蛋白檢查持續(xù)減少1個(+)，或24 h尿蛋白定量持續(xù)減少25%以上，高倍鏡下尿紅細胞不超過5個，腎功能正?；蛴懈纳疲獕嚎刂圃?50/90 mmHg以下；無效：臨床癥狀與上述實驗室檢查結(jié)果均無明顯改善或加重。

2 結(jié) 果

2.13組療效比較 聯(lián)合組總有效率顯著優(yōu)于黃芪組與厄貝沙坦組(P均<0.05)。見表1。

2.23組治療前后血壓與腎功能比較 治療后3組血壓均得到了有效控制(P均<0.05)，各組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3組腎功能均明顯改善(P<0.05或P<0.01),且聯(lián)合組改善更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 3組療效比較 例

注：①與聯(lián)合組比較，P<0.05。

表2 3組治療前后血壓與腎功能比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與治療前比較，P<0.01；③與聯(lián)合組比較，P<0.05。

2.33組治療前后尿蛋白比較 3組治療前24 h尿蛋白和尿微量白蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后3組24 h尿蛋白及尿微量白蛋白水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01)，聯(lián)合組下降更為顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后尿蛋白比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與聯(lián)合組比較，P<0.05。

2.43組治療前后血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平比較 治療后3組血清脂蛋白(a)和血清胱抑素C水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01)，但聯(lián)合組下降更明顯(P均<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平比較

注：①與治療前比較,P<0.05;②與治療前比較，P<0.01；③與聯(lián)合組比較，P<0.05。

2.53組不良事件 3組整個治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良事件，無腎功能惡化、肝功能損害及其他嚴重不良事件。厄貝沙坦組有1例出現(xiàn)輕度血鉀升高，為較大劑量服用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯所致，囑其將螺內(nèi)酯更換為氫氯噻嗪后血鉀恢復正常；聯(lián)合組出現(xiàn)1例服藥后胃部不適，囑其飯后服用黃芪顆粒后癥狀消失。

3 討 論

高血壓腎病是高血壓的常見并發(fā)癥，也是引起終末期腎衰竭的重要病因。隨著高血壓病情的發(fā)展，腎小球動脈逐漸硬化、狹窄，使腎組織進行性缺血、萎縮，腎單位因破壞而減少，導致腎小球濾過率降低，最終發(fā)生腎衰竭。因此，有效控制高血壓可大大減少腎衰竭的發(fā)生[5]。本研究3組患者在血壓基本得到了控制的情況下，腎功能、24 h尿蛋白水平均明顯降低，且聯(lián)合組降低更明顯，有效率更高，說明聯(lián)合組對腎臟的保護作用有除控制血壓外的其他作用機制。

黃芪為一味滋補性中藥，其味甘性溫，具有扶正固本、補氣升陽的功效，而且有雙向調(diào)節(jié)機體免疫的功能，在腎病治療中通過多種途徑發(fā)揮著重要作用：①黃芪能促進抗體免疫反應，改善機體對抗原的清除能力，幫助腎小球基底膜修復[6]；②黃芪能促進肝臟蛋白質(zhì)合成，提高血漿蛋白水平，能誘導血清肝細胞生長因子生成增加，減輕腎臟損傷[7]；③黃芪可以降低血小板的聚集性，增強紅細胞的變形能力[8]，并能改善血脂代謝紊亂，從而改善血液高凝狀態(tài)，延緩腎小球硬化和血栓的形成，增加腎小球濾過率和腎臟的血液灌注量[9]；④黃芪水提物能顯著促進患者尿鈉排泄，以消除水腫，保護腎功能[10]；⑤黃芪可以減輕腎小管上皮細胞的刷狀緣微絨毛的損傷，保護線粒體，減少細胞凋亡[11];⑥黃芪中富含多種微量元素，尤其是元素硒可以保護基底膜的電荷屏障和機械屏障，從而減輕通透性尿蛋白[12]。

厄貝沙坦作為強效的血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，不僅有效地降低血壓，而且優(yōu)先擴張腎血管后括約肌，使出球小動脈阻力下降，減輕腎小球后負荷，從而改善腎小球內(nèi)高壓，減少尿蛋白的排泄，能抑制血管壁的增厚和病理性重構(gòu)，減輕腎小球代償性肥大，緩解腎小球硬化進展，具有良好的腎功能保護作用，是高血壓腎病的首選治療藥物[13-14]。

長期高血壓可引起腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞功能異常及腎小球臟層上皮細胞損傷，致使其基底膜的通透性增高，從而引起尿微量白蛋白。尿微量白蛋白檢測是診斷早期腎臟損害的靈敏指標，對高血壓腎功能早期損害的預測均有重要意義。有研究表明，高血壓合并微量白蛋白尿患者的心血管事件發(fā)生率顯著高于單純高血壓患者，微量白蛋白尿也是慢性腎臟病進展的獨立危險因素，降低微量白蛋白尿可以有效延緩慢性腎臟病的進展[15]。本研究顯示3組治療后尿微量白蛋白均明顯降低，尤其是聯(lián)合組下降更為顯著。

脂蛋白(a)是獨立的致心腦血管疾病的危險因子，可與血管壁的膠原蛋白、糖蛋白形成動脈粥樣斑塊，促使腎小球硬化，加重腎小球的通透性，使腎臟功能進一步受損。對于高血壓患者，機體的脂代謝發(fā)生紊亂，從而引起血管內(nèi)皮細胞損壞，嚴重者可以導致高血壓腎病。血清脂蛋白(a)的升高和高血壓腎病的發(fā)生密切相關(guān)，在腎病功能損傷的發(fā)生過程中起一定作用[16]。同時高血壓腎病患者大量的蛋白外滲，刺激肝臟合成較多的血清脂蛋白(a)，同時腎臟是血清脂蛋白(a)的主要分解場所，高血壓腎病患者腎臟的分解能力下降，使得血清脂蛋白(a)排泄減少，從而又可引起患者血清中的血清脂蛋白(a)水平升高。故對于高血壓腎病患者，早期預防與高脂蛋白(a)的治療都有積極的意義。本研究顯示各組治療后血脂水平均有顯著降低，以聯(lián)合組最為明顯。

胱抑素C是一種低分子質(zhì)量的堿性非糖化蛋白質(zhì)，其血清濃度與腎小球濾過率密切相關(guān)，認為是測定腎小球濾過率的標志物。有研究報道胱抑素的表達與腎臟損害程度密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果表明，3組治療后胱抑素均有降低，且聯(lián)合組與其他2組比較差異有統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合組對降低高血壓腎病患者的血清胱抑素作用更為明顯。

高血壓腎病給患者的生活質(zhì)量及家庭經(jīng)濟造成嚴重影響，而且終末期腎病治療困難、病死率高，所以重在預防和早期的積極治療。因此，探明高血壓腎病發(fā)生的危險因素，積極的探索高血壓腎病的治療措施，研究其可能的作用機制，對高血壓腎病患者有重要的意義。本研究結(jié)果顯示黃芪顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片能較好地控制高血壓腎病患者的血壓，改善腎功能，降低尿微白蛋白、脂蛋白(a)和胱抑素C水平。提示黃芪顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片對高血壓腎病患者的保護作用可能與降低高血壓腎病患者的尿微白蛋白、血清脂蛋白(a)和胱抑素C水平有關(guān)，并且兩者聯(lián)用給藥方便、不良反應少，值得臨床推廣應用。但是本研究入選病例較少，隨訪時間較短，故本結(jié)論還需更多大樣本的長時間隨訪的研究來加以驗證。

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李火平，E-mail:lihuoping@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.015

R0544.14

B

1008-8849(2015)02-0158-03

2013-12-10